近日，恒瑞医药一处制剂生产场地收到美国食品药品监督管理局（FDA）发出的警告信，涉及该场地的缺陷整改。今年6月初，FDA还曾就该生产场地的缺陷问题向恒瑞医药发出483表格。
针对收警告信一事，7月16日晚间，恒瑞医药表示，此次收到的警告信，与FDA网站6月初披露的公司收到483表格为同一个关联事件，是FDA在今年1月8日至1月16日对公司连云港一处制剂生产场地检查结果的后续措施，该场地为公司国际化制剂生产基地下属的建成时间最早的一个场地。目前此事未影响该场地产品出口，对公司业绩不会产生重大影响。公司将尽一切努力全面提升和改进，争取尽快关闭警告信。
收警告信后恒瑞回应：全面提升和改进
6月初，恒瑞医药收到了美国食品药品监督管理局（FDA）483表格，从FDA网站上可以查询到其发给恒瑞医药的这封483表格。信息显示，此次483主要是技术细节漏洞：无菌保障细节管理及清洁验证评估细节不充分；文件管理软件存在漏洞，对废弃记录文件销毁管理不充分；生产个别辅助设备计算机系统不符合21CFR Part11的要求；仓储空调故障维护不足；故意拖延检查，但并不存在数据真实性问题，也没有影响到药品质量安全。
483表格是FDA检查常见的文件，也被称为“现场观察报告”，可能与公司的设施、设备、流程、控制、产品、员工实践或记录有关，收到483表格的公司有15天的时间做出回应。6月6日晚间，恒瑞医药表示，此次FDA检查涉及公司连云港地区一处制剂生产场地。公司针对检查提出的缺陷，已经递交了整改答复和完成情况跟踪报告，同时与FDA保持积极沟通。
此次收到的警告信指出的核心问题，基本来源于上次483所列的部分内容。警告信列出了2条缺陷：质量控制部门在文档的监督和控制方面的履职不够，未能确保生产的制剂符合CGMP要求；设施设计不充分，用于生产无菌产品的区域没有足够的防止污染或混淆的措施。
从警告信中也可以看出，恒瑞医药针对483所列的所有缺陷项目均进行了提升整改，例如，针对质量保证（QA）缺陷问题，恒瑞表示将对文档管理软件进行风险重新评估，创建了文件销毁新程序，修订了现有程序，并对员工进行了新的培训。但FDA认为，针对该问题还应该采取更加全面的评估和整改计划。
对此，恒瑞医药表示，公司始终将患者安全放在首位，高度重视药监机构在检查中提出的意见。针对FDA在本次警告信中提出的改进建议，公司将积极组织内外专家及第三方咨询机构落实相关建议，尽一切努力全面提升和改进，以符合监管期待，并与FDA保持密切沟通，争取尽快关闭警告信。
恒瑞医药提供的信息显示，此次警告信涉及的连云港经济技术开发区黄河路38号制剂生产场地，启用于1999年，2010年首次接受FDA检查，后续分别于2012年、2014年、2016年和2018年接受过FDA的GMP现场检查，5次均顺利通过，其中2次为零缺陷。
尽管过往多次FDA检查都顺利过关，但此次恒瑞医药还是收到了警告信。行业人士认为，中国医药企业出海未来或将面对更加严厉的监管，企业不仅需要严把自身产品质量关，更需要关注目标市场法规环境变化。恒瑞医药这次事件可以给业内一个提醒：企业需要更关注历史较久的生产场地，车间设计和设备设施需要对照最新法规要求重新评估，不断提升自身的适应性与合规性。
收警告信影响几何？
恒瑞医药在全国9个城市建有生产基地，其中在连云港一共有国际化制剂生产基地、新医药产业园、生物医药生产基地、原料药生产基地4个生产基地。恒瑞医药表示，此次警告信涉及的场地就是国际化制剂生产基地下属的建成时间最早的一个场地，本次警告信对其他生产场地无影响，目前公司出口美国的产品也未受影响。
收警告信对恒瑞医药今年业绩是否会产生重大影响？恒瑞医药表示，预计本次警告信对公司2024年业绩不会产生重大影响。该场地共有12个仿制药品种获得FDA上市许可，均不是公司主要产品。该场地2023年出口美国市场产品的收入为1240万美元，占本公司2023年度营业收入比重约为0.39%；该场地2024年一季度出口美国市场的收入为393.88万美元（未经审计），占本公司当期营业收入比重约为0.47%。
对于外界普遍关注的产品质量问题，恒瑞医药表示：公司已经开展全面的调查评估，本次FDA警告信中指出的问题没有影响到药品质量安全。截至目前，公司该场地产品出口未受影响。另据恒瑞医药透露，其连云港另一制剂生产场地的布比卡因脂质体注射液7月初已获得FDA批准在美国上市。
恒瑞医药表示，公司拥有丰富的出口经验，2011年首次向美国出口无菌注射制剂产品，目前已有19款仿制药进入美国市场。十余年来，恒瑞医药（含各子公司）共通过18次美国FDA检查，其中零缺陷通过共计9次。另据恒瑞医药2023年年报披露，公司顺利通过国内药品监管部门以及美国FDA等国际官方药品监管部门各类官方检查共计42次。
【知识补充】
什么是FDA警告信？
FDA警告信，是给予违反美国《食品、药品和化妆品法案》的企业或个人的第一告知书。FDA检查官员对医药产品生产企业质量保证体系进行现场检查，并以483表的形式要求企业整改检查中出现的问题。若回复中未满足监管所有要求，即发出警告信。企业在收到此信的15个工作日内，需书面详细回复FDA，提供公司为纠正和预防此类问题再次发生所采取的相应措施。在企业完成整改后，FDA会开展针对公司整改措施的审评，在FDA认为公司已解决了警告信中提及的相关问题之后，将关闭警告信。
