全球首个双抗ADC药物伦康依隆妥单抗（BL-B01D1）I期临床研究（首次人体试验）进展披露。

　　研究结果显示，BL-B01D1在既往治疗失败的多种实体肿瘤患者中均表现出突破性的疗效。其中，在多药耐药后的晚期肺癌和鼻咽癌上，该药体现了出类拔萃的抗肿瘤活性，肿瘤客观缓解率是该阶段所有治疗药物中最高的。

　　该项临床研究由中山大学肿瘤防治中心张力教授、赵洪云教授团队牵头，相关成果已于近日在全球顶级学术期刊《柳叶刀肿瘤》（The Lancet Oncology）上发表。

　　2024年7月1日，中山大学肿瘤防治中心张力教授、赵洪云教授团队在国际顶级杂志《柳叶刀肿瘤》（The Lancet Oncology）发表了BL-B01D1治疗晚期实体瘤的I期临床研究结果。

　　ADC（Antibody-drug conjugates，抗体偶联物），是将细胞毒药物连接到靶向肿瘤的单克隆抗体而构成的复合体。其结合了靶向药物和化疗药物的特点，可实现精准治疗，在业内被奉为“魔术子弹”。BL-B01D1是一款基于双特异性抗体和拓扑异构酶抑制剂的ADC药物，该药物可同时结合肿瘤细胞上的表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体3（HER3），由此获得靶向性和抗肿瘤活性两方面的增强。

　　2023年12月，BL-B01D1作为我国首款成功出海的双抗ADC药物，创下多个记录。当时，百利天恒（688506.SH）以8亿美元首付款、潜在总价值最高达84亿美元，将BL-B01D1授权给百时美施贵宝（BMS）。该交易刷新了全球ADC类药物单品交易总价的纪录，也创下国内创新药License-out（海外授权）交易的首付款及总交易额双项记录。

　　如今，BL-B01D1正加速跑入全球赛场。

　　在7月8日举行的“张力教授团队全球首个双抗ADC药物I期临床研究结果新闻发布会”上，中山大学肿瘤防治中心临床研究部副主任赵洪云教授介绍，前述研究纳入了195例患者，其中，大部分患者都接受过三线以上的标准治疗。试验结果显示，在174例可评估疗效的患者中，客观缓解率（ORR）达到了34.5%。“对于I期临床研究和晚期患者而言，这是非常好的疗效，因为很多三线治疗的患者在临床上的有效率不到20%。”她进一步解释称。

　　据中山大学肿瘤防治中心透露，目前BL-B01D1在肺癌、晚期鼻咽癌中的III期临床研究（NCT06382129，NCT06118333）也已在进行中。

　　客观缓解率为同等情况下最高

　　近年来，ADC赛道异军突起，截至目前，已有10余款单抗ADC药物分别在肺癌、乳腺癌等多个瘤肿中获批适应证。BL-B01D1在研发过程中采用可裂解连接子，实现了单抗ADC到双抗ADC的突破，同时靶向两个肿瘤中高表达的膜蛋白EGFR和HER3，可以使载体毒素更高效地作用于肿瘤细胞中，实现疗效的提升。

　　2021年，中山大学肿瘤防治中心张力教授、赵洪云教授带领团队启动了BL-B01D1项目的多中心I期临床研究。具体来看，从2021年12月8日至2023年3月13日，研究纳入了195例患者，包括113例非小细胞肺癌，42例鼻咽癌，13例小细胞肺癌，25例头颈部鳞状细胞癌，1例胸腺鳞状细胞癌和1例颌下淋巴上皮样癌。

　　截至2023年8月17日，在174例可评估疗效的患者中，中位随访时间为6.9个月，其中89例（51%）的患者既往已经接受过3线及以上的抗肿瘤治疗后进展，在60例（34%）患者中观察到了客观缓解（PR）。

　　研究结果显示，在既往治疗失败后的EGFR突变型、野生型肺癌和鼻咽癌中，该药的客观缓解率为同等情况下最高。其中，在EGFR突变的非小细胞肺癌中，BL-B01D1的疗效尤为瞩目，纳入的患者中90%已经对三代EGFR-TKI治疗耐药，且70%的患者既往接受过3线及以上的全身治疗，BL-B01D1的客观缓解率（ORR）达52.5%，疾病控制率（DCR）达到87.5%。而目前标准治疗的客观缓解率为26.7%-48.1%不等。

　　而在EGFR野生型非小细胞肺癌中，纳入的62例患者均曾接收含铂双药化疗并已经失败（其中93.5%的患者既往接受过免疫治疗），BL-B01D1的客观缓解率达到了30.6%，疾病控制率达到了87.1%。目前针对这类人群标准治疗药物有效率仅为16.6%。

　　通常来说，I期临床研究的主要观察目的是确认安全性，受试患者数量也相对较少，而BL-B01D1的I期临床是Ia期加Ib期同步进行，不仅入组患者数量达到了195人，还同时完成了安全性和有效性的研究。

　　中山大学肿瘤防治中心张力教授在发布会现场接受时代周报记者采访时强调，一期临床试验是从动物到人体的一个跨越，也是所有临床试验中风险度最高、技术含量最高的。“打个比方，相当于研制了一款新型飞机，我们在座的都是试飞员，最终目的是要把飞机的最佳性能飞出来，同时不能摔飞机，这也很重要。”他称。

　　据张力向时代周报记者透露，不同于普通病房的患者打完针就可以离开，在本次临床试验过程中，很多病人在首次使用药物治疗后要在医院留观一个星期，目的就是为了观察病人对药物的耐受性，“如果出现不良反应，我们可以快速做出反应”。

　　“最终的试验成果是我们整个团队的贡献，而非一两个人的贡献。”他强调。

　　有望在国内率先上市

　　ADC药物具有治疗窗口较窄的特点，即该药物的最小有效浓度与最低中毒浓度比较接近，如使用的剂量过大，则容易导致毒性反应的出现。因而，找到合适的剂量对于ADC药物的研发至关重要。

　　据赵洪云在本次发布会上透露，在BL-B01D1的整个临床研究过程中，由于没有任何数据参考，团队只能从很低的剂量开始摸索，整个过程大概做了两年，期间遇到很多挑战，团队不断地开会，不断地调整研发策略，从0.27mg/kg开始，经过了9个剂量、3种不同的药间隔，最终得出了最合适的剂量和用法。

　　在此次临床试验中，大部分受试者在推荐剂量2.5mg/kg第1天，第8天给药的三周方案治疗中，毒性均可耐受，治疗相关的毒性在充分的支持治疗中得到缓解。每3周为周期在第1天和第8天注射2.5mg/kg的剂量也成为了中国患者的2期推荐剂量（R2PD）。

　　对于该临床试验中出现的3级及以上与治疗相关的不良事件，赵洪云进一步介绍称，主要有中性粒细胞减少、贫血、白细胞下降和血小板减少，这几个毒性是可控的，医生可以借助一些辅助治疗手段改善患者的情况。总的来说，在试验的195例患者中，只有3%的患者因不良反应停止了药物治疗；此外，仅1例患者发生药物相关的间质性肺病，在过往单抗ADC的治疗中，药物相关间质性肺病的发生率达到15.4%。

　　据赵洪云透露，在本次临床研究的基础上，BL-B01D1也成为全球首个开展III期临床研究的双抗ADC药物。“很多其他的双抗ADC仍处在早期阶段，因此，这个研究实际上开启了全球双抗ADC治疗肿瘤的新时代，同时它也是‘中国学者+国产原创新药’的突破性成果。”

　　百利天恒公告显示，截至目前，BL-B01D1单药治疗末线鼻咽癌、二线食管鳞癌、HR+/HER2-乳腺癌、EGFR突变型非小细胞肺癌、EGFR野生型非小细胞肺癌、三阴乳腺癌等6个III期注册临床试验正处于受试者入组的阶段。其中，包括末线鼻咽癌、EGFR突变型非小细胞肺癌的两个III期注册临床试验均由张力团队牵头开展。

　　“以鼻咽癌的临床试验为例，该项目已经在招募患者入组，预计今年底完成入组。”据张力透露，目前，百时美施贵宝方面也在努力推进美国患者的医学临床试验，而按照目前的进展，BL-B01D1有望在国内率先上市。