从结构上看，VV116也是瑞德西韦的衍生物。根据Cell Research发表的VV116的发现历程，研究人员验证了瑞德西韦（RDV）及其母体核苷（GS-441524）对SARS-CoV-2复制的抑制作用，并且确认了GS-441524比RDV更强的病毒复制抑制。因此，研究人员在GS-441524不同位点引进修饰性基团（卤素、羟基或氰基）对其进行改造，以提高对SARS-CoV-2的成药性，特别是口服给药性的可能性。
首先，在7位引入常用的代谢封闭元素氘，避免因双键氧化或三嗪开环而引起的酶促降解作用。氘的引入确实得到了增强的抗病毒活性化合物，但也导致了较差水溶性和脂溶性以及大鼠的口服生物利用度低等问题。因此，研究人员为了提高口服生物利用度，通过在核糖片段的2'-、3'-和5'-位置引入单酯、二酯和三酯来设计几种酯前药，并检测相关化合物PK特性。通过一系列理化参数、稳定性、PK特性、生物利用度等数据的检测，最终确定VV116。
从作用机制上讲，VV116与瑞德西韦相似，都是前药设计，其口服吸收后迅速代谢为母体核苷（VV116核苷116-N1），该核苷在体内组织能够广泛分布。116-N1随后转化为与瑞德西韦相似的氘代的三磷酸形式核苷酸类似物，插入到正在延长的RNA链中，阻断RdRp的复制。目前，Ames试验和微核试验也证实VV116无致突变作用。
VV116的临床有效性在临床前数据中有所反映。文献数据显示，瑞德西韦和GS-441524（瑞德西韦的母体核苷）在2M时具有相似且强大的SARS-CoV-2抗病毒效力，能够将复制抑制在定量限以下（LLOQ：虚线代表检测下限）。10M时，GS-441524能够清除GHB-03021病毒的HtAEC培养物，治疗停止5天后没有观察到反弹。
EIDD-1931是Molnupiravir（EIDD-2801）的母体核苷。10M时，EIDD-1931在HtAEC培养物中产生明显的抗病毒作用，而低浓度下抑制作用消失。
总的来说，临床前数据显示了瑞德西韦和GS-441524相似（2M）的病毒抑制功效，GS-441524优于EIDD-1931的抑制功效。VV116的临床前数据也间接验证了GS-441524的优效性。
VV116的半数最大有效浓度（EC50）约是瑞德西韦的1/5，具有更好的抑制作用。VV116母体核苷（X1：氘代GS-441524）与GS-441524具有略优的EC50趋势，以及更好的安全性指数（SI）。
此外，PK结果显示了VV116具有高口服生物利用度，在大鼠和狗中分别达到80%和90%。在临床前感染后的动物模型中，给予VV116相较于Molnupiravir（EIDD-2801）在小鼠肺组织中的病毒RNA水平和传染性病毒滴度方面也显示优势潜力。VV116呈现剂量依赖性减少肺部病毒RNA拷贝和病毒滴度，100mpk的VV116能够将病毒滴度降低到检测限以下，达到与Molnupiravir（EIDD-2801）250mpk相当的水平。
当然，VV116最终的COVID-19有效性仍待临床研究确证。不过，就药物作用机制和临床前数据而言，VV116相较于Molnupiravir在相同剂量下具有更好的病毒抑制作用；同时VV116也不存在致突变作用。相较于注射使用的瑞德西韦，VV116可能会具有相似或略优的临床潜力，而口服便利性将成为它“青出于蓝而胜于蓝”的关键。
总结
COVID-19全球大流行已经持续两年多，正常生活秩序和医疗体系备受挑战。疫苗、抗体、小分子药物已悉数在抗疫舞台上亮相。辉瑞3CL蛋白酶抑制剂Paxlovid的上市，成为人类战胜COVID-19的强大武器，特别是其口服便利性和院外使用。然而，Paxlovid也并不是完美的，仍有一些缺陷需要克服。
Paxlovid为nirmatrelvir和利托那韦的共包装制剂，而利托那韦的存在主要是为了改善nirmatrelvir的代谢，增强疗效。因此，服用Paxlovid期间，利托那韦也会对其他药物的肝代谢产生影响。同时，与包括镇jing、催眠药、抗心律失常药或麦角生物碱制剂等几类药物的共同给药可能导致潜在的严重和/或危及生命的不良事件，在利托那韦上市文件中被FDA加入黑框警告。即便如此，Paxlovid预计也将成为2022最畅销的药物，销售额预测将达到240亿美元。
另一方面，新冠病毒仍在不断变异，奥密克戎（Omicron）变异株的出现再次创造感染病例新高。不过，似乎有迹象表明奥密克戎导致更低的住院和疾病严重程度，但一切尚未定论。我们仍然需要更多的“武器”对抗可能的各种变异毒株。庆幸的是，瑞德西韦、Molnupiravir、GS-441524（瑞德西韦的母体核苷/VV116核苷的非氘代结构）和nirmatrelvir等仍然保留对抗奥密克戎的体外活性，与它们对Alpha、Beta、Gamma和Delta处于相似的水平。
此次，瑞德西韦针对有症状、未住院且存在疾病进展高风险的Covid-19患者临床数据登《新英格兰医学杂志（NEJM）》，特别是将住院或死亡风险降低87%有效性数字，也让人对同为核苷类药物的VV116多了一份信心。
