放化疗是癌症治疗的重要手段，但肿瘤细胞逐渐产生的耐药性一直是癌症治疗的痛难点。中山大学附属第七医院（以下简称“中山七院”）何裕隆、张常华教授团队通过长期研究攻关，首次确认了一种DNA修复蛋白（NBS1）蛋白乳酸化修饰在肿瘤化疗耐药中的关键调控作用，并创新性地提出了通过靶向抑制NBS1蛋白的乳酸化修饰或调控乳酸代谢通路，以逆转化疗耐药的全新方案。

　　7月3日，该团队主导的研究成果在全球顶尖科学期刊《自然》（Nature）正式发表。这是全球肿瘤疾病研究的一项突破性成果，不仅揭示了肿瘤细胞如何抵抗化疗产生耐药性，还筛选出能阻断肿瘤细胞耐药性的靶向药物，为肿瘤免疫治疗、肿瘤放疗、肿瘤复发等问题研究开辟了新视角。

　　目前，该团队已正式启动临床研究，并开始招募对常规治疗无效的危重腹膜转移癌患者进行前瞻性临床试验。这项成果的转化临床应用，有望造福更多癌症患者。

　　肿瘤细胞为何打不死？锁定冷门嫌疑犯“乳酸”

　　何裕隆、张常华教授团队长期致力于胃癌外科的基础与临床研究。通过在治疗和实践过程中的长期观察，他们发现与化疗敏感患者相比，化疗耐药患者的肿瘤组织中乳酸水平显著上升。

　　2019年，一篇发表在《自然》上的论文吸引了团队成员陈恒星博士的注意。那篇论文认为“乳酸”不是“代谢废物”，并揭示了乳酸可以作为酰化修饰的供体，调控底物蛋白功能。

　　2020年，联合团队正式启动了相关研究。在之后的4年里，中山七院科研团队聚焦乳酸这个“冷门”研究对象，对其相关的三大关键问题展开研究：“乳酸是否以乳酸化修饰的形式参与肿瘤进展过程”“是否会在肿瘤化疗耐药过程中发挥重要作用，其具体机制是什么”“能否通过干预乳酸化修饰逆转化疗耐药”。围绕以上问题，团队联合蛋白组、代谢组和乳酸化修饰组等多组学技术开展一系列的实验论证。

　　历时4年，破解肿瘤细胞代谢乳酸之谜

　　1923年，由Otto Warburg提出肿瘤在代谢过程中的“瓦氏效应（Warburg效应）”一直困扰科学家至今——正常细胞在无氧代谢下会产生乳酸，而肿瘤细胞无论有氧还是无氧代谢，均会产生大量乳酸。为什么如此聪明的肿瘤细胞，会采用如此高消耗低产能的供能方式？

　　针对困扰科学家百年的谜题，中山七院的研究取得了一系列重大突破性成果：

　　其一是揭秘了Warburg效应促进肿瘤生长、抵御外来损伤的作用。研究发现，肿瘤细胞通过糖酵解作用将葡萄糖转化为乳酸。这种乳酸修饰“乳酸化”的过程，会增强肿瘤细胞DNA的损伤修复能力。因此，每当肿瘤细胞受到放化疗损伤，它们都可以快速修复受损的DNA，从而降低放化疗的效果，导致耐药发生。

　　其二是发现了可应对Warburg效应的靶向药物。团队首次发现了一种能够阻断DNA损伤修复的靶向药物，即司替戊醇。这种药物能够抑制乳酸的产生和乳酸化过程，从而破坏肿瘤细胞的DNA修复机制，使它们重新对放化疗敏感。

　　值得一提的是，司替戊醇以往是用来治疗儿童癫痫的常见药，这次的科研发现属于“老药新用”。