肠道是营养吸收和获取外界能量的主要场所，更是宿主和肠道菌群共生互作的舞台。一旦平衡被打破，过度营养吸收将引发肥胖等代谢性疾病。

　　近日，上海交通大学医学院附属瑞金医院联合华大生命科学研究院、华大基因智惠医学研究院在Cell Host & Microbe杂志发表研究成果，首次从大规模中国肥胖人群队列中筛选出潜在致胖菌——巨单胞菌，并揭示了其通过降解肠道肌醇、促进脂质吸收、导致肥胖发生的机制。研究团队鉴定了巨单胞菌与肥胖呈高度相关性，揭示了巨单胞菌与宿主遗传风险对肥胖发生存在叠加效应，并进一步阐明了巨单胞菌导致肥胖的机制。

　　基因组测序发现巨单胞菌与肥胖显著关联

　　既往研究多聚焦于有益菌的减少，鉴定了多个改善宿主代谢的新一代益生菌；然而，针对肥胖富集菌的研究目前仍十分缺乏，特定肥胖富集菌是否参与，以及如何参与人类肥胖发生仍不清楚。此外，遗传也是肥胖发生的重要因素，菌群和遗传对肥胖发生是否存在相互作用亦是领域关注的焦点问题。

　　在本次研究中，研究团队首先对631例肥胖人群以及374例正常对照人群粪便样本进行宏基因组测序分析，发现巨单胞菌属Megamonas在肥胖人群中显著富集。继而将1005例样本聚类为3种肠型，即以Bacteroides、Prevotella、Megamonas为核心菌属的B、P、M肠型。其中M肠型个体相较于其他肠型，展现出有更高的身体质量指数（BMI）及肥胖比例。Megamonas属的3个物种也均与BMI、体重、腰围呈显著正相关，且该结果在以色列人群队列中得到了验证，从而确立了巨单胞菌与肥胖表型的显著关联。

　　遗传叠加肠道菌群对肥胖有明显影响

　　遗传和肠道菌群是导致肥胖发生的两大关键因素。为深入探究巨单胞菌在不同肥胖遗传风险背景人群中的影响，研究团队对其中814名个体进行了全基因组测序，并量化遗传对肥胖的影响。研究发现，低遗传风险人群中，肠道菌群对BMI的解释度显著高于高遗传风险人群（8.9% vs 0.8%），并且肥胖与正常对照组的肠道菌群差异更为明显。这表明，在低遗传风险人群中，肠道微生物紊乱程度更大，对肥胖发生的影响也更大。最后，研究团队发现巨单胞菌对肥胖的影响呈现出与宿主遗传叠加的效应。

　　研究团队随后利用无特殊致病菌（SPF）小鼠、无菌小鼠、小肠类器官等多种模型充分论证了Megamonas rupellensis这一巨单胞菌代表物种的致肥胖作用及机制。动物模型实验结果发现，M. rupellensis对正常饮食喂养的SPF小鼠体重无显著影响，但显著促进了高脂饮食喂养SPF小鼠的体重增长及脂肪堆积。与此一致，在高脂喂养的无菌小鼠模型，M. rupellensis定植可显著提高小鼠体重增长百分比，并证实了其可明显促进肠道脂肪酸转运和脂质吸收。

　　机制上，研究团队深入分析了人群宏基因组数据的微生物代谢通路，在诸多肥胖富集通路中，进一步在体内外验证了M. rupellensis的肌醇降解能力。之后，研究团队论证了肌醇可抑制脂肪酸转运效率，这提示M. rupellensis的致胖效应可能是通过降解肌醇来介导的。研究团队进一步将肌醇降解通路首个关键限速酶iolG异源表达于大肠杆菌中，发现该改造后的工程大肠杆菌能显著降解小鼠肠道肌醇并促进肠道脂质吸收，从而论证了肠道微生物通过肌醇降解促进肠道脂质吸收与肥胖。

　　文章共同第一作者、华大基因杨芳明博士表示：“该研究通过开展大规模中国肥胖人群肠道宏基因组与宿主基因组研究，揭示了肠道巨单胞菌与肥胖发生的强关联，并证明了巨单胞菌诱发肥胖的机制，可为肥胖的诊疗提供全新的靶标菌。”