国产二价HPV疫苗降至“一杯奶茶钱”的热议未消，三价HPV疫苗的上市已进入“倒计时”。
近日，康乐卫士发布公告，自主研发的重组三价人乳头瘤病毒（16/18/58型）疫苗（大肠杆菌）（以下简称“三价HPV疫苗”）Ⅲ期保护效力临床试验已完成期中分析揭盲，结果符合预期。公司正积极准备新药上市许可申请的相关文件，将尽快提交生物制品上市申请（BLA）。
这也意味着，国产HPV疫苗市场即将迎来新玩家。从万泰生物将二价HPV疫苗降到百元以内，再到沃森生物最近冲上热搜的“一杯奶茶价”，国产低价次HPV疫苗价格战“卷”得正酣。同时，国产九价HPV疫苗的“首发之争”也日趋激烈。未来HPV疫苗市场还有空间吗？
●南方日报记者严慧芳
国产自研三价HPV疫苗揭盲
宫颈癌是全球女性第四常见的癌症，与高危型人乳头状瘤病毒（HPV）持续感染有关，而宫颈癌也是目前唯一可有效预防的癌症，接种HPV疫苗被认为最有效和最经济的预防方式。因此，HPV疫苗已成为世界上商业化最成功的疫苗之一。
自2016年HPV疫苗在我国获批上市以来，目前国内共有5款HPV疫苗上市，分别为葛兰素史克的二价HPV疫苗、默沙东的四价HPV疫苗和九价HPV疫苗、万泰生物的二价HPV疫苗和沃森生物的二价HPV疫苗。其中，“价”代表疫苗覆盖的病毒亚型种类，“价”越高，覆盖的病毒种类越多。
康乐卫士成立于2008年4月，2015年在新三板挂牌，2023年的3月15日正式在北交所挂牌上市，成为北交所“人用疫苗第一股”。今年1月29日，康乐卫士向港交所递交上市申请，成为第一家从北交所向港交所发起冲刺的企业。
根据公告，康乐卫士自主研发的三价HPV疫苗主要用于预防HPV16/18/58型相关的持续感染和宫颈癌等疾病。除全球主要高危型别HPV16和18外，该三价HPV疫苗还覆盖了诱发东亚地区宫颈癌的第三大高危亚型HPV58。相较于目前已上市的二价或四价HPV疫苗，该三价HPV疫苗将对东亚地区女性宫颈癌的保护范围从70%提高至78%。
公告显示，康乐卫士三价疫苗于2020年10月进入Ⅲ期临床试验，截至目前，Ⅲ期临床试验第13次访视样本检测已结束，第14次访视样本检测持续进行中，且已累积到方案设定的期中分析节点要求的主要终点病例数。随着数据清理和审核、数据库锁定、数据揭盲及主要疗效指标和安全性评估等工作的完成，近日公司收到了独立数据监察委员会（IDMC）根据期中分析结果出具的建议书，该建议书指出，试验的有效性结果满足方案预设的期中分析统计准则。
在媒体沟通会上，康乐卫士方面表示，将积极准备新药上市许可申请的相关文件，尽快提交生物制品上市申请（BLA）。
在产能布局方面，康乐卫士表示，目前已在昆明按照中国、欧盟及世界卫生组织GMP标准建设完成的HPV疫苗产业化基地，设计年产能为三价HPV疫苗1000万剂和九价HPV疫苗3000万剂。2023年8月，康乐卫士（昆明）正式启动试生产。2024年8月2日，康乐卫士（昆明）获得云南省药品监督管理局颁发的《药品生产许可证》，向商业化转型再进一步。
HPV疫苗激战政府采购市场
康乐卫士即将迎来首支商业化HPV疫苗的时刻，国内HPV疫苗正迎来价格“内卷”。
公开资料显示，目前国产HPV疫苗主要在低价次市场，例如，万泰生物的二价疫苗馨可宁和沃森生物二价HPV疫苗沃泽惠。相比被进口四价和九价HPV疫苗占据的自费渠道，国产两款疫苗还同时发力政府采购的市场，掀起接连不断的价格战。
今年3月，江苏政府采购网显示，万泰生物以86元/支的价格中标约50万支二价HPV疫苗采购项目，宣告二价疫苗首次跌破百元大关。
5个月后，这一价格再次下探。8月2日，山东省公共资源电子交易平台发布山东省2024年入学适龄女孩二价HPV疫苗采购成交公告。沃森生物子公司泽润生物以约2794.65万元中标101.62万支。按此计算，二价HPV疫苗单支中标价已降至约27.5元。为此，“国产HPV疫苗降价至一杯奶茶钱”冲上热搜微博。而上市之初，国产二价HPV疫苗的市场定价都在300多元。
价格跌跌不休，HPV疫苗还有多大的市场空间？
在康乐卫士商务拓展总监蒋敦泉看来，HPV疫苗市场空间仍然巨大。“2023年全球有20亿女性及20亿男性适合接种HPV疫苗，市场规模达到101.1亿美元，现在全球占主导地位的HPV疫苗即默沙东的四价和九价疫苗，去年全球销售额达到了89亿美元，是全球最畅销的疫苗。”蒋敦泉介绍，2023年全球HPV疫苗的总供应量大概是1.3亿剂，如果按照两剂接种程序来看的话，仅能覆盖6500万人。
在中国市场，2023年预计有3.11亿女性和3.41亿男性适合接种HPV疫苗，市场规模达到646亿元。截至2023年，中国仅约4230万名9—45岁女性接种了HPV疫苗，累计接种率13.59%。
中国疾病预防控制中心在“China CDC Weekly”上发表的文章也侧面揭示出，国内HPV疫苗接种率不高的现实。文章指出，基于对中国免疫规划信息系统电子接种登记数据的估算，2022年，我国9—14岁人群第一剂HPV疫苗的覆盖率仅4%。其中，东部地区疫苗覆盖率最高，北京首针HPV疫苗接种率达25.40%，上海为20.99%，新疆、青海、甘肃、西藏和贵州五省份则均低于5%。
“我们做了一个大概的统计，过去两年国内部分省市低价次HPV疫苗政府采购的数量在700多万剂次，这代表着过去的两年，虽然说大家关注到降价，但实际上惠民工程的采购量在整个市场规模里面占比只有不到10%，更多的竞争还是在自费市场上。”
康乐卫士副董事长、首席运营官郝春利在接受媒体采访时指出，未来康乐卫士三价疫苗会依托独有的HPV58型这一优势，瞄准自费的国产替代市场，尤其是争取葛兰素史克二价HPV疫苗和默沙东四价HPV疫苗的自费市场。
九价HPV疫苗才是竞争主场
低价次HPV疫苗在政府采购市场激战，但在业内市场看来，九价HPV疫苗或许才是竞争主场。
西南证券此前统计显示，目前国产九价HPV疫苗进展居前的企业中，沃森生物、瑞科生物、康乐卫士、万泰生物、上海博唯均已进入临床Ⅲ期，有望打破默沙东一家独大的局面。
在疫苗产品商业化这条路上走了16年的康乐卫士，也一早布局了高价次疫苗。郝春利介绍，公司九价HPV疫苗（女性适应症）预计于2025年在中国和印度尼西亚分别提交BLA，九价HPV疫苗（男性适应症）预计于2027年提交BLA。
“此次三价HPV疫苗取得积极进展也有望加速公司在研九价HPV疫苗的上市速度。”郝春利介绍，根据2023年7月国家药监局药审中心发布的《人乳头瘤病毒疫苗临床试验技术指导原则（试行）》，若企业自主研发的第一代HPV疫苗采用公认的组织病理学终点（CIN2+）完成保护效力试验，经评估符合上市要求，且试验疫苗经药学评估确属迭代疫苗，则可接受以病毒学终点12个月持续感染（PI12）提前申报上市，以缩短迭代HPV疫苗获批上市的时间。
不过，能享受到迭代疫苗政策红利的并非只有康乐卫士一家。公开资料显示，万泰生物的九价HPV疫苗的研发同样适用迭代疫苗概念。8月12日，万泰生物发布公告，公司九价HPV疫苗已被国家药品监督管理局药品审评中心拟纳入优先审评品种公示名单。首款国产九价HPV疫苗花落谁家尚未可知。
郝春利认为，从市场竞争格局来说，未来九价HPV疫苗的市场空间已相对明确，分别是对HPV疫苗认识尚不充分的基层市场、补种加强市场和海外市场。
“国内九价HPV疫苗市场竞争先从女性适应症开始，之后进入整个人群的竞争，包括男性适应症。”郝春利介绍，目前在九价HPV疫苗研发中，女性适应症有6款进入临床研究，其中有4款是在Ⅲ期保护效力临床阶段，包括康乐卫士、万泰生物、瑞科生物、上海博唯。在男性适应症方面，中国有三款HPV疫苗处于保护效力临床研究阶段，分别是康乐卫士、默沙东和上海博唯。“我们九价HPV疫苗男性适应症是国产疫苗中首个进入到Ⅲ期保护效力临床的，比第二家早了一年半时间。”
沙利文数据显示，2020年全球适宜接种HPV疫苗的男性规模（9岁至45岁）为21.51亿人；预计到2025年，全球适宜接种HPV疫苗的男性规模（9岁至45岁）达22.28亿人。2020年，中国适宜接种HPV疫苗的男性数（9岁至45岁)为3.44亿人，达到完全接种的所需对应疫苗约为9.8亿剂次。
出海或成HPV疫苗未来出路
“虽然国内在做HPV疫苗的企业不多，但从产能来看，整个中国市场是消化不了的。我们认为HPV疫苗研发企业未来的出路，一定要出海。”郝春利认为，HPV疫苗真正的竞争将发生在国际市场。
在全球范围内，HPV疫苗仍然存在严重供给不足，尤其是在一些中等收入国家和低收入国家。
2020年11月，世界卫生组织启动《加速消除宫颈癌全球战略》，包括中国在内的全世界194个国家首次承诺要消除这种癌症，并提出了90/70/90阶段性目标：即到2030年，90%的女孩在15岁之前完成HPV疫苗接种，70%的成年妇女在35岁和45岁的时候至少接受过一次高精确度的筛查，90%已经确诊的宫颈癌及癌前病变的女性接受规范化治疗。
但世界卫生组织一份报告显示，全球HPV疫苗推进速度缓慢，2020年2剂疫苗的覆盖率仅为13%。供应不足是其中原因之一，为此世界卫生组织曾提出在9—14岁女性中推行单剂次的HPV疫苗接种建议。
事实上，国内HPV疫苗也一早就规划了出海路线。
万泰生物2023年报显示，其二价HPV疫苗已获得柬埔寨、埃塞俄比亚、哈萨克斯坦、肯尼亚和布基纳法索的上市许可，实现了在泰国、尼加拉瓜和尼泊尔的销售。
在国际化方面，康乐卫士的九价HPV疫苗女性适应症2023年在印度尼西亚拿到了III期临床批件并启动临床实验。“我们也寻求利用中国和印尼的临床数据，在其他国家注册我们的九价HPV疫苗。”
郝春利介绍，公司基本确定了三种出海模式：一是实现疫苗生产的本地化，如在印尼进行九价HPV疫苗女性适应症的Ⅲ期临床及未来的注册上市；二是积极参与世界卫生组织的国际采购；三是产品在本土上市后需求各个国家和地区的进口注册。“出海会享有更大市场，同时也是对企业战略的考验。我们更多会把视野放在东盟、南美、中东、非洲等地。”郝春利强调。
