“罕见病”是发病率极低、患病总人口数极少的疾病，世界卫生组织将罕见病定义为患病人数占总人口0.065%到0.1%的疾病。《2024中国罕见病行业趋势观察报告》（下称“《趋势报告》”）显示，在全球，目前已知的罕见病超过7000种，然而仅有不到10%的疾病有已批准的治疗药物或方案，很多罕见病面临着无药可用的难题。
中华医学会肾脏病分会候任主任委员、复旦大学附属中山医院肾内科主任丁小强教授在接受21世纪经济报道等采访时表示，“罕见病的防治困难在于疾病种类多，且非常少见，不同疾病治疗方法不一样，要针对每一个病研究一种或多种药物，是个巨大的工程。实际上，大部分罕见病是没有什么特别的治疗方法。”
“补体作为发病的一种机制，引起的不是某种疾病，而是某类疾病，和补体相关的罕见病数量非常多。因为知道是什么原因引起的，可以针对补体进行治疗，也有比较多的药物在罕见病治疗中取得较好的效果。”丁小强教授补充，“补体抑制剂在补体相关的疾病，尤其是补体相关罕见病治疗里可以说是开创性和突破性的进展。”
在我国《第一批罕见病目录》中，非典型溶血性尿毒征（aHUS）、阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）、全身型重症肌无力（gMG）、视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）等补体相关罕见病已被纳入其中。
近年来，针对越来越多的罕见病，涌现出针对不同靶点的补体抑制剂，应用范围不断扩大。部分罕见病患者“无药可用”的难题得到一定程度的缓解，但诊疗规范、药物可及性等问题仍需进一步重视，以保障罕见病患者切实“有药可医”。
不断拓宽诊疗领域
据悉，补体抑制剂药物最开始应用于血液性疾病PNH。PNH是一种极为罕见的血液系统疾病，其发病率在西方国家为（1～2）/100万人口/年，标化人口为1.3/100万人口/年。
《阵发性睡眠性血红蛋白尿症克隆筛查及补体抑制剂治疗监测中国专家共识（2024年版）》（下称“《PNH专家共识》”）显示，PNH虽然是一种良性疾病，但在传统的治疗手段下，患者10年总生存（OS）率仅70.7%～77.6%，生存率及生活质量亟待提高。
目前，通过补体抑制剂抑制补体激活成为PNH的重要治疗策略。国内已获批用于治疗PNH的补体抑制剂包括依库珠单抗、可伐利单抗和伊普可泮。其中依库珠单抗在国内获批用于治疗成人和儿童PNH，可伐利单抗用于未接受过补体抑制剂治疗的PNH成人和青少年（≥12岁）患者，伊普可泮用于治疗既往未接受过补体抑制剂治疗的PNH成人患者。
“依库珠单抗为第一代PNH补体抑制剂，直接靶向PNH发病机制下游补体，从临床试验数据和真实世界数据，均可发现该药物的使用改变了患者的自然病程。”北京协和医院血液内科主任医师韩冰教授向21世纪经济报道等介绍。
“患者临床表现方面，溶血性贫血得到很好的控制，相应的并发症，例如肾功能损害、血栓形成、肺动脉高压等问题都迎刃而解，患者从原来五年死亡率35%变成跟正常人一样。”韩冰教授补充，“同时，该药物可以给妊娠的女性和哺乳期的女性使用，给准妈妈们带来了生育希望。”
PNH之外，补体抑制剂也被应用于部分罕见病的诊疗。丁小强教授表示，“非典型性溶血性尿毒症综合征（aHUS）发病急且严重，有接近三分之一到一半的患者需要做透析治疗。自从发现这类疾病和补体有关，用抑制补体的药物进行治疗，超一半患者的肾功能在短期内好转，长期治疗半年到一年，大部分患者的肾功能都有明显的好转。”
“人体免疫系统包括细胞和蛋白质，抗体之外，补体是一类非常重要的免疫相关蛋白质。它可以在疾病早期，比如细菌和病毒侵入人体后，补体可以立即激活并杀死细菌和病毒；也可以在抗体激活后补体再激活，所以补体有经典、替代以及凝结素三个不同的途径来激活。”丁小强教授解释，不同的途径激活在疾病不同阶段所起的作用不一样。
公开资料显示，目前已有两种靶向补体的药物获得FDA批准用于aHUS治疗，使其成为aHUS标准治疗方案。研究显示，与传统血浆置换治疗相比，靶向治疗可使1年内达ESRD的成人患者比例从50%降至6%～15%。
在罕见病之外，靶向补体治疗领域也在持续扩大。阿斯利康中国医学事务部负责人杨海英向21世纪经济报道表示，“临床研究发现，肾脏病对补体比较敏感，大家往肾脏疾病方面考虑比较多，例如IgA肾病这种在我国发病率相对较高的非罕见病。未来补体相关疗法会往哪些疾病领域走，还是更多会考虑疾病的发病机制，以及患者的需求。”
如何真正做到“有药可医”？
针对性的靶向药物问世后，提高诊断效率、及时治疗、规范用药、让药物切实“惠及”患者显得尤为重要，但在这过程中仍有多重堵点尚待打通。
韩冰教授直言，PNH的确存在诊断困难的问题，“因为是罕见疾病，平常见的少，不太容易得到警觉，尤其是对于PNH罕见表现，临床医生有时候也难以鉴别。此外，若病人就诊于其他科室，也可能造成漏诊、误诊。”
事实上，面临诊断难题的并非仅有PNH，从“比罕见病患者更加罕见的，是诊疗罕见病的医生”这一业内传言可见一斑。补体相关罕见病的诊断流程繁琐且复杂，若不能及时诊断和治疗，可能会导致严重的后果。
“患者治疗的早晚和疾病愈后还是有关系的，越早治疗器官损害越轻。如果任由疾病发展，到了后期病人出现中末器官损害，比如出现肾衰或者出现门脉高压消化道出血，脾功能亢进导致出现腹水，这时再用药造成的损害是很难弥补的。”韩冰教授强调。
罕见病患者常常需要长期规范用药，杨海英解释，“推动患者登记研究，我们希望通过更多患者数据，帮助临床医生制定、完善疾病的诊疗路径，进而让患者长期获益。在医疗体系中，我们也希望能够帮助医生、医疗决策者真正认识到创新药物，从机制上解决一些罕见病的诊疗难题。”
用药之后的监测也至关重要。《PNH专家共识》指出，所有的补体抑制剂都需要长期甚至终身使用，其监测过程漫长而复杂。尽管以依库珠单抗为代表的第一代补体抑制剂取得了很好的疗效，但如何及时判断补体抑制剂效果不佳的可能原因，监测突破性溶血（BTH）和血管外溶血（EVH）等尚无相关的共识或指南。
在罕见病领域，药物可及性一直是一个核心问题。阿斯利康中国罕见病事业部负责人胡轶清向21世纪经济报道表示，“过往五年中，各省头部医院临床专家对于罕见病的诊断和治疗的热情，得到很大的提高。同时各家医院行政管理层在国家卫健委鼓励下，对于罕见病的质控体系搭建也投入了非常多努力，一些罕见病的诊疗体系搭建也逐步在完善中。但这个过程中也遇到一些挑战，例如医保政策最后的落地情况。”
《趋势报告》也显示我国还未建立起系统完善的罕见病用药保障机制，部分罕见病药物尤其是高值药短时间内医保难以报销，在家庭支付能力不足的情况下，患者面临用不起药、无法足量用药困境。
此外，进入医保目录的罕见病药物地方保障落地情况差距大。因药品采购数量总数限制、药占比和医保总额控制等问题，采购花费较高但临床需求小的罕见病药品，给医院药事管理带来较大的挑战，这就导致进入医保目录的药品无法在医院购买。罕见病药物的“最后一公里”难题亟待多方共同解决。
胡轶清也表示，医保已经提高了药物可及性，但在最终落地方面还存在困难。一方面，罕见病产品医保落地方面，不管是速度还是力度，存在一些挑战，希望能在各界合力下推动解决，真正惠及患者。另一方面，罕见病的医保用药落地还是受到了一些政策限制，例如在门特目录和门诊单列目录上的落地。这也需要各方共同努力探索打通，让罕见病患者切实获益。
