近日，在第十三届中国罕见病高峰论坛上，泰格集团E site负责人、高级总监负责人吴宝林分享了他们正在开展的一项罕见病药物临床试验，该药主要用于治疗转甲状腺素淀粉样心肌病，计划入组60例受试者，目标在25家医院进行招募。
如果换作是一项肿瘤药物临床试验，同样也需要60例受试者的话，可能在一家医院招募就满人了。
有多位临床医生对第一财经记者表示，当前的罕见病药物临床试验，受试者招募非常困难。
根据艾昆纬医药科技（上海）有限公司临床运营卓越中心等开展过的一项研究，约43.9%的孤儿药（即“罕见病药物”）临床试验实际入组人数小于目标入组人数。
近年来，我国在研的罕见病药物数量在增加，目的是试图解决罕见病患者无药可用的问题。临床试验是罕见病药物研发的必经阶段，如何看待罕见病药物临床试验受试者招募难问题？
招募难
罕见病是全人类面临的重大医学挑战。罕见病患病率、发病率在总人口中占比极低，但严重威胁着患者的生命和健康。罕见病药物，指用于治疗、预防、诊断罕见病的药品。
近十年来，我国出台多项政策支持罕见病药物研发。据中国医学科学院北京协和医院临床药理研究中心等统计，2018年至2022年这五年，我国在研的罕见病药物数量大幅增加，年均增长率达34%。
截至2021年底，国家药监局批准了68个罕见病药物上市（全球共批准276个），适应证包含28种罕见病，其中53个罕见病药物的中国首批时间晚于全球。
由中国药科大学基础医学与临床药学学院、艾昆纬医药科技（上海）有限公司临床运营卓越中心等2023年联合发表在《中国临床药学杂志》上的一篇研究，通过检索2018年1月至2021年6月在“临床试验登记与信息公示平台”上登记的孤儿药临床试验，分析我国孤儿药临床试验的现状及面临的挑战。
研究显示，约43.9%的孤儿药临床试验未达到目标入组人数，即“已入组人数（实际入组人数）小于目标入组人数”。具体看，2018年未达到目标入组人数的试验占比为18.2%，2019年上升至38.5%，2020上升至42.1%，2021年上升至71.4%。
从这看，每年孤儿药临床试验中未达目标入组人数的试验占比在不断增高，孤儿药临床试验入组呈现越发困难的趋势。
“不同的罕见病药物临床试验，有的面临患者招募难，有的面临随访难，遇到的不确定情况太多了。要完成一项罕见病药物临床试验，耗费的时间可能要比非罕见病药物的临床试验时间长。”广州一位神经内科医生对第一财经记者说。
复旦大学附属华山医院神经内科教授林洁对第一财经记者表示，罕见病本身的特点是患者罕见，可以确诊罕见病的医生更罕见，罕见病的确诊又涉及多学科，平均每个罕见病患者确诊大概需要耗费4.26年。
“这带来的问题是，一是患者难以储备，患者散落在各个地方，一些患者有病耻感，不愿意做基因检测，哪怕是免费的也不愿意做，尤其是女性患者，这导致疾病无法被确诊，家属也不愿意配合；二是医生与患者之间信息不对称，医生端这块，缺少信息输出渠道，患者端这块，又缺乏信息输入渠道；三是对于罕见病的认知度亟待加强，患者教育少，医生传播少；四是受试者容易脱落，部分罕见病属于致死性疾病，还没等到出现转机，受试者就去世了；部分患者已残疾，要定期随访也存在困难。”林洁说。
另外，林洁亦对第一财经记者表示，罕见病药物临床试验受试者培养需要时间，但一些临床试验纳入标准严格，也导致受试者招募变得非常困难。
待破局
有研究估计，全球罕见病已超过7000种，直接影响全球人口的3.5%至5.9%，意味着全球存在2.63亿至4.46亿罕见病患者，其中，约80%的罕见病为遗传性疾病，50%至70%在儿童期发病，给患者带来沉重的负担。
“中国人口基数大，潜在的罕见病患者数量庞大。”艾昆纬临床运营高级总监吴维娟说，当前我国的罕见病患者用药保障，面临四种挑战，一是没有特效药；二是境外有药，但境内还没有获批；三是境内已获批了，但患者承担不起；四是已进入国家医保目录，但药物还未实现可及，而前三种都与药物研发相关。
“有些疾病的发病机制不清楚，自然病史也不清楚，在这样的情况下要进行药物研发，是非常有挑战的。药物研发当中哪个环节最重要？我觉得肯定要谈到临床试验，它是耗时最长，而且花钱最多的环节。”吴维娟说。
对于如何解决罕见病药物受试者招募难的问题，吴维娟认为，一是在设计罕见病药物临床试验过程中，要避免一些可有可无的临床终点，尽量减少受试者来医院次数，尽量减少做检测的次数；二是要找出受试者分布，临床试验方案设计好了后，要研究方案可行性，要通过合适的医院、合适的医生寻找到患者分布，这非常重要；三是费用上的支持，不仅要考虑到受试者本人，而且也要考虑他的陪伴者、家属；四是在临床试验过程中，要注意人文关怀，需要制定一些小册子，让受试者清晰了解需要做什么，打消他们的顾虑。
吴宝林表示，对于正在开展的转甲状腺素淀粉样心肌病临床试验，他们计划通过心内科、在研项目资源共享、线上渠道等方式挖掘受试者。
近年来，随着创新技术的发展和新冠肺炎疫情的影响，“以患者为中心”的去中心化临床试验（DCT）受到广泛关注。DCT是指部分或者全部临床试验的相关活动在传统临床试验中心以外地点的开展，包括完全去中心化和混合去中心化两种模式。通过远程医疗、移动／本地医疗服务提供者参与等，不仅可以降低受试者的招募难度和脱离率，也有利于申办者进行更高效数据收集，为药物的安全性和有效性评估提供更有意义的数据。
不过，DCT涉及数字健康技术的应用，现实生活中数据质量，可能会影响到数据可靠性。
“在罕见病药物临床试验中，DCT的应用，可以解决临床上一些访视环节，但要推进仍有挑战。”林洁表示，总体而言，开展罕见病药物临床试验不易，但这是一件难而正确的事情，仍有赖多方共同努力，以此来帮助更多的罕见病患者。
