近日，康宁杰瑞生物制药（09966.HK）的美国合作伙伴TRACON Pharmaceuticals, Inc.（以下简称“TRACON”) 宣布，由于临床关键试验未达到主要终点，将终止对恩沃利单抗的进一步开发。
恩沃利单抗（研发代号：KN035）是康宁杰瑞目前唯一的商业化产品，2021年获国家药监局附条件上市批准。上市之时，恩沃利单抗是全球首个通过皮下注射给药的PD-1/ PD-L1（程序性死亡蛋白1/程序性死亡配体1）抗体，其独特的注射方式区别于当时已上市的其他PD-1/PD-L1产品，具有给药时间短、安全性良好等差异化优势。
根据TRACON公告，在关键试验中，82名可评估患者的客观缓解率（ORR）为5%，并未达到支持生物制品许可申请（BLA）所需的11%，故而终止对产品的开发。
本次海外临床实验的失利，也为康宁杰瑞的产品出海前景再蒙上一层阴影。2023年以来，康宁杰瑞在研产品KN046的实验相关消息曾多次影响公司股价。直至今年5月，康宁杰瑞公告，在一项KN046的III期临床试验中，总生存期（OS）结果未达到预设的统计学终点。
而自2023年年初至今，康宁杰瑞股价跌幅超过70%，截至记者发稿，康宁杰瑞港股市值约为21亿港元。
KN046、KN035的相关研究结果将会对康宁杰瑞的后续研发带来哪些影响？就未来研发和商业化计划等相关问题，《中国经营报》记者致函致电康宁杰瑞方面，截至发稿未获得回应。
国内有条件上市
时间拨回至几年前。2019年12月，康宁杰瑞与思路迪医药、TRACON签署合作协议，TRACON获授KN035于美国、加拿大、墨西哥及其各自属地在人类肉瘤治疗方法领域的独家及不可转让许可。TRACON负责在合作地区内开发KN035并将其商业化。
恩沃利单抗注射液由康宁杰瑞、思路迪医药及先声药业联合开发，随着国内研发的推进，2021年，恩沃利单抗在国内附条件批准上市。
康宁杰瑞公告显示，KN035（恩沃利单抗）是重组人源化抗PD-L1单域抗体Fc融合蛋白，适用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定性（MSI-H）/错配修复功能缺陷（dMMR）的成人晚期实体瘤患者的治疗，包括既往经过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊利替康治疗后出现疾病进展的晚期结直肠癌患者，以及既往治疗后出现疾病进展且无满意替代治疗方案的其他晚期实体瘤患者。
根据康宁杰瑞官网消息，患者无须进行静脉滴注就可以在30秒内完成给药，大大缩短了给药时间，具有居家自主给药的潜力，从而更好地改善患者的生活质量。2022年8月，恩沃利单抗新增“300mg每两周给药一次”的用法用量方案，在保证临床效果的前提下，用药方案更加灵活，患者依从性有望得到提升。
康宁杰瑞此前年报显示，恩沃利单抗被纳入2022版CSCO六大指南，包括胃癌、结直肠癌、免疫检查点抑制剂、卵巢癌、子宫内膜癌及宫颈癌。2022年9月，恩沃利单抗获美国FDA快速审批资格，用于治疗一线或二线化疗后疾病进展的局部晚期、不可切除或转移性未分化多形性肉瘤/黏液纤维肉瘤患者。康宁杰瑞2023年年报显示，KN035未分化多形性肉瘤/黏液纤维肉瘤的关键性试验正在海外进行中。
2022年是恩沃利单抗上市后的第一个完整销售年，国内销售额为6.35亿元，同比增长11.9%，计入康宁杰瑞的收入为1.48亿元。2023年康宁杰瑞产品收入为1.96亿元。
临床结果不尽如人意
根据康宁杰瑞2023年年报，其高度差异化的内部管线由处于不同研发阶段的肿瘤单克隆抗体、双特异性抗体及ADC组成，其中包括一种已获国家药监局批准上市及三种处于临床后期阶段的产品。
长城证券2023年11月的一份研报显示，公司目前处于研发战略的第二阶段，以KN046和KN026为核心，不断拓展适应症及联合用药形成护城河。
不过，KN046多个适应证的实验进展也一度“打击”市场信心。2023年5月，康宁杰瑞公告，KN046用于晚期鳞状非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验，由于OS未达到统计学显著性差异，未能成功揭盲。2023年11月，康宁杰瑞公告KN046治疗晚期胰腺导管腺癌的三期临床试验需要进一步收集后续OS数据，直至最终OS分析；2024年5月，康宁杰瑞发布公告，前述研究已经达到预设的死亡事件数，但OS结果未达到预设的统计终点。
此前，KN046是康宁杰瑞寄予厚望的产品，在国内外开展了针对10余种肿瘤的20多项不同阶段临床试验。而KN046的NDA申请（新药申请）的预计时间也从2023年推迟至2024年提交。2023年年报显示，康宁杰瑞在研产品KN046和KN026多个适应证步入关键临床阶段，预计分别于2024年和2025年提交NDA。
康宁杰瑞依然在恩沃利单抗的不同适应证发力。在产品的研发方面，2023年8月，KN035用于NSCLC的新辅助治疗/辅助治疗的III期临床试验的IND获国家药监局批准，并于2023年12月完成首例患者给药。2023年10月，KN035联合仑伐替尼对照卡铂－紫杉醇化疗用于一线治疗错配修复完整（pMMR）晚期或复发性子宫内膜癌患者的III期临床试验的IND获FDA批准。2023年11月，KN035联合仑伐替尼治疗既往至少一线含铂化疗失败或不能耐受的非MSI-H/非dMMR晚期子宫内膜癌获国家药监局CDE授予突破性疗法认定。
今年1月，康宁杰瑞与思路迪医药披露，将恩沃利单抗注射液在印度、亚太地区（除新加坡、泰国、马来西亚）、中东和非洲、俄罗斯、独联体和拉丁美洲地区的肿瘤适应症开发和商业化独家许可权益授予Glenmark，交易总额达7亿美元。今年6月，康宁杰瑞还公告了与ARRIVENT开发抗体偶联新药（ADC）领域的合作，交易总额约6亿美元。
恩沃利单抗上市后，康宁杰瑞的亏损缩窄，目前仍处于亏损状态。2023年，康宁杰瑞营收由上年的1.67亿元增长至2.19亿元，同比增长31.12%；亏损2.11亿元，同比下降35.35%。年报显示，康宁杰瑞现金及现金等价物由截至2022年年末的10.69亿元增加至截至2023年年末的10.86亿元。2021年—2023年，康宁杰瑞的研发开支分别为4.81亿元、4.68亿元、4.08亿元。
