在遭遇延期审批后，当地时间7月2日，美国食品药品监督管理局批准Kisunla（Donanemab），礼来制药的阿尔茨海默病疗法用于治疗成人早期症状性阿尔茨海默病（AD）。

　　礼来方面在新闻稿中表示，关键性3期研究显示，Donanemab与安慰剂相比减缓了最高达35%认知和功能衰退，在18个月内降低了最高为39%的疾病进展风险。同时，该药物是全球首个且唯一一个有证据支持在清除淀粉样蛋白斑块后可停药的疗法，这可以降低治疗成本并减少输液次数。

　　但作为早期阿尔茨海默病患者的药物，这款药物售价不菲。公开资料显示，Donanemab价格为695.65美元/瓶，其6个月、12个月、18个月治疗费用分别为1.25万美元、3.2万美元、4.87万美元。

　　用于治疗成人早期症状性阿尔茨海默病

　　当地时间7月2日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准Kisunla（Donanemab-azbt，每月一次350毫克/20毫升静脉输注），礼来制药（纽约证券交易所代码：LLY）的阿尔茨海默病疗法用于治疗成人早期症状性阿尔茨海默病（AD），包括轻度认知功能障碍（MCI）患者和轻度痴呆阶段AD且有确诊的淀粉样蛋白病理改变的患者。

　　在Donanemab获批之前，卫材和渤健联合开发的新药Lecanemab（仑卡奈单抗，商品名：Leqembi、乐意保）于2023年7月获得FDA完全批准，是近20年来首款被FDA完全批准的AD新药。

　　值得一提的是，Donanemab的上市之路并不顺利。2023年1月，FDA拒绝加速批准Donanemab。原因是礼来递交的2期临床TRAILBLAZER-ALZ研究中，接受至少12个月Donanemab持续治疗的患者数据有限。

　　4个月后，礼来于同年5月获得该药3期临床TRAILBLAZER-ALZ 2研究的阳性结果，并再次递交上市申请。不过此后，该药又遭遇2次监管审批延期。今年6月，FDA还针对该药召开了外周和中枢神经系统药物咨询委员会（PCNS）会议。

　　6月10日，Donanemab在PCNS的投票中获全票通过。

　　本次PCNS就Donanemab投票的问题有二，分别为：现有数据是否表明该药对参加临床试验的轻度认知障碍和轻度痴呆患者的阿尔茨海默病治疗有效；该药治疗轻度认知障碍和轻度痴呆患者的益处是否大于风险。

　　对此，PCNS以11:0的票数，赞同了Donanemab的有效性，并认为该药的获益大于风险。

　　礼来方面在新闻稿中表示，在关键性3期研究显示与安慰剂相比，Donanemab减缓了最高达35%认知和功能衰退，在18个月内降低了最高达39%的疾病进展风险。同时，该药物是全球首个且唯一一个有证据支持在清除淀粉样蛋白斑块后可停药的疗法，这可以降低治疗成本并减少输液次数。

　　礼来称该药清除淀粉样蛋白斑块后可停药

　　1991年，约翰·哈迪和大卫·奥尔索普提出了β淀粉样蛋白级联假说，此假说认为：大脑皮层细胞外的Aβ是构成阿尔茨海默病患者脑内老年斑的核心成分，其沉积是患者发病的中心环节，Aβ通过神经元功能失调或死亡、斑块形成以及神经纤维缠结等一系列环节引发神经毒性作用后，体现出整体神经功能障碍和行为学改变，从而导致AD。经过近30年研究，尽管该假说仍存争议，但仍被公认为AD的发病机制。

　　虽然同为抗Aβ单抗，但Lecanemab与Donanemab的作用机制仍存在区别。

　　中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院药剂科田欣、梅丹撰文指出，Lecanemab的作用机制为给药后，穿过血脑屏障到达脑实质，与目标Aβ分子结合形成Aβ-mAb复合物，通过神经中枢固有的免疫效应小胶质细胞途径清除；外周血中的Aβ也可被捕获后清除，形成浓度梯度，发挥“下沉效应”使脑内的Aβ向外流出。这两种潜在机制共同发挥作用，降低脑内Aβ浓度。

　　Donanemab则是一款与β淀粉样蛋白亚型N3pG结合的单克隆抗体，能够与阿尔茨海默病患者大脑中沉积的β淀粉样蛋白结合，从而促进患者大脑中淀粉样蛋白斑块的清除。这种作用机制有助于减缓认知衰退等AD引起的不适症状。另外，目前仅有Donanemab提到了这是首个且唯一一个有证据支持在清除淀粉样蛋白斑块后可停药的疗法，这可以降低治疗成本并减少输液次数。

　　尽管两种药物都旨在干预Aβ蛋白的病理作用，但它们识别和作用的Aβ形式的差异可能导致它们在临床效果和安全性方面的不同表现。

　　值得注意的是，作为早期阿尔茨海默病患者的药物，目前这两款药物均售价不菲。其中，Donanemab 6个月、12个月、18个月治疗费用分别为1.25万美元、3.2万美元、4.87万美元。Lecanemab在美国的年治疗费用为2.65万美元。

　　在中国，Lecanemab于今年1月获批，年治疗费用约18万元。Donanemab的新药上市申请也在去年10月获国家药监局受理。

　　阿尔茨海默病药物为啥被称为“研发坟场”

　　阿尔茨海默病药物研发难，是医药领域的共识，因此，这类药物也被业内称为“研发坟场”。

　　溯其缘由，发病机制不明确、起病隐匿、患病成因尚未完全阐明以及周期较长等情况成为阿尔茨海默病新药研发成功率低的主要原因。与此同时，由于起病的隐匿性，早期的征兆往往难以及时发现，且该病的诊断长期以来以排除性为主要方式，许多患者直到疾病晚期才被确诊，这时候疾病已经进展到难以通过药物治疗的阶段。

　　目前关于其发病机制，主要有β-淀粉样蛋白假说、Tau蛋白假说、胆碱能假说、氧化应激、突触功能障碍与细胞凋亡以及慢性炎症等假说。此外，近年来科学界对阿尔茨海默病的主流病因假说存在争议，这也影响着药物研发的方向，药企们的研发成本与研发周期也由此增加。

　　全球各大药企在阿尔茨海默病新药研发领域折戟为“常态”。美国药物研究机构和制药厂商协会的报告显示，在1998年—2017年，全球共有146项阿尔茨海默病药物在研发过程中折戟。其中，2012年—2023年，强生、辉瑞、礼来等曾先后接连宣布相关药物研发失败。美国药物生产与研发协会数据显示，全球累计在AD上的研发投入超过6000亿美元，失败的临床药物超过300种，失败率高达99.6%。

　　在前述单抗药物上市前，已上市的阿尔茨海默病药物非常有限，且只能用于改善阿尔茨海默病的临床症状。1993年—2003年，仅获批5款AD药物（不包含美金刚/多奈哌齐复方制剂），分别为他克林（已退市）、多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、盐酸美金刚。

　　在单抗药物领域，A股企业布局有限，目前仅有恒瑞医药自主研发的人源化抗Aβ的单克隆抗体“SHR-1707”进入1期临床阶段。

　　随着新疗法的出炉，阿尔茨海默病患者的治疗或许拥有了新的希望。