喝了几杯，脑就特别活跃哈！几个朋友刚打电话问老顽童九源生物司美格鲁肽上市申请被驳回的真正原因？趁还在2024年，今日就免费一齐共享一下哈。GLP-1RA药物高纯化合成是关键要点，一，高纯化氨基酸。二，高纯化氨基酸合成多肽。三，肽链修饰。四，多肽联接与折叠合成。五，与重组白蛋白偶联和偶合。简单讲就是比样合成过程的高纯化程度，有毒化学残留就越少越好。原料纯度越高，可塑性越强，稳定性越高。联接与折叠合成等级越高，肽链越稳定，相互应用力作用越强，越容易进入更高折叠层级。原料氨基酸分动物源和植物源。动物源氨基酸易提取但纯化难度高。植物源氨基酸提取易纯化但技术难度高。目前全球GLP-1药氨基酸提取分二个流派，流派一约300多家采取动物源提取多肽，典型代表是利拉鲁肽和司美格鲁肽(诺和诺得)，度拉糖肽和替尔泊肽(礼来)以及所有同源仿制药。流派二是常山药业艾本那肽，在中国独立研发树酯氨基酸提取原料氨基酸，仿制者己进入临床的全球只一个美国安进。司美格鲁肽及仿制者最多(因司美核心化合专利2031年12月到期，比替尔泊肽早8年)。但司美格鲁肽仿制难度最高，原因是司美采用发酵法白成原料且采用三级折叠合成技术，全球仿制者掌握三级折叠合成技术的为0，所有己完成临床的司美仿制者均采用化学法合成多肽并进行二级折叠合成原料药，化合物残留是原研司美的几倍，药效(半衰期)自然差很多，所以均以添加聚二乙醇的方式代替折叠技术的不足，而聚二乙醇的人体排斥性更大，所以就造成仿制药副作用反应更高烈，即安全性差且药效也只有5成左右！国内己完成三期临床的司美九源生物技术水平最高，丽珠次之，其它几十家差更多！九源生物需要重新改进和提升多肽原料合成方法(而不是简单添加聚乙二醇来代替)，其中最大的难关是三级折叠合成技术，目前全球己知掌握三级折叠合成技术的只有三个研发团队，一个是诺和诺德的丹麦药学博士科学家团队(3个药学博士联合体)，一个是安进的美国科学家团队(2个药学博士联合体)，第三个就是常山药业艾本那肽的中美合研科学家团队(10个美籍博学科学家和11个中国本士博士科学家组成的联合体)。礼来还未100%掌握三级折叠合成，所以替尔泊肽也添加了少量聚乙二醇。替尔泊肽最容易仿，但核心专利还有至少16年！这是全球仿制药最大的难差，即合成技术不够，聚乙二醇来凑数！司美多肽药没那么容易仿，不然评审中心也不会公开要求仿制者要加做头对头临床对比，因为司美国内注册时，必会提交化合物欧美注册检验报告，评审中心专家组知道几十家仿制药差距有多远。说白了就是仿得不象，差太远！重新再仿研发一次难，因为没真懂的技术人员支持，另行研发新的化合物难度更大。这是全球300多家司美仿制者的共同难题，并非九源生物一家！老顽童只所以敢单钓常山药业一只股，是对常山药业艾本那肽联合研发团队有深度的调研，不是一拍脑门决定的！艾本那肽原料药四级合成而来，一级T4修饰，二级折叠形成平面，三级折叠形成立体，四级折叠形成三维立体。难度与航天技术同级。老顽童仅以个人认知分享，不可作为他人投资参考，仅是阳谋投资艾本那肽研发团队！不喜勿喷！