近日，《Nature》杂志子刊ScientificReports在线发表了题为《利用分子动力学优化BGM0504，增强双靶点激动作用，以对抗糖尿病和肥胖症》的文章。文章称，在体内外实验研究中发现，在GLP-1R/GIPR的激动活性上，BGM0504是替尔泊肽（Tirzepatide）的三倍，同时保持了其在血浆中的延长半衰期。

　　“药王”之后谁与争锋？

　　BGM0504 注射液是博瑞医药（688166.SH）自主研发的 GLP-1(胰高血糖素样肽 1)和 GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)受体双重激动剂，可激动GIP和 GLP-1下游通路，产生控制血糖、减重和治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)等生物学效应，展现多种代谢疾病治疗潜力。

　　司美格鲁肽和替尔泊肽已被称为新一代“药王”。7月19日，礼来旗下GLP-1明星药物替尔泊肽治疗长期体重管理适应症获得批准，这是目前首个且是唯一获批的GIP/GLP-1受体双重激动剂，也是礼来肥胖治疗领域在中国获批的首个创新药物。

　　随着海外巨头产品相继进入中国，国内GLP-1药企也在加速推进研发进程。从GLP-1，到GLP-1R双靶点、多靶点花式组合、GLP-1R联合用药等，国内外药企不甘示弱，各显神通。

　　据了解，目前，全球共有31条GLP-1药物管线在减重领域处于临床I/II期及之后阶段，其中有4款药物获批用于超重或肥胖治疗。此外，更早期的跟风者仍不在少数。后入局者只有拿出安全性有效性更高、疗效更好且副作用更低的产品，拥有不断创新和迭代的能力，未来才能获得一席之地，后来者居上。

　　此次在线发表在《Nature》杂志子刊ScientificReports的文章称，基于AI和计算机模拟的分子优化设计，通过进行分子动力学模拟，发现了母肽分子在电镜下无法观察到的关键盐桥，并针对性地优化了侧链的位置，最终，对新的肽激动剂BGM0504进行了相应的体内、体外试验，证明BGM0504与Tirzepatide（替尔泊肽）相比具有更为优越的疗效。

　　《Nature》是SCI四大期刊之一。作为《Nature》旗下期刊，Scientific Reports主要刊载有关自然科学和临床科学的原创性研究结果。Scientific Reports的评审人员选择刊登BGM0504研究的文章，是对BGM0504分子设计优势的肯定。此前，BGM0504就被称为替尔泊肽的“加强版”。早在Ia期临床试验中，BGM0504注射液在2.5-15 mg剂量递增范围内，其暴露量（包括Cmax和AUC0-t）高于等剂量的替尔泊肽。

　　BGM0504，GLP-1药物的下一个迭代者？

　　学术层面上，BGM0504挑战Tirzepatide，本质上来说属于GLP-1药物发展的迭代。纵观GLP-1药物发展史，提高患者依从性、提升产品疗效，以及降低副作用这三条主线贯穿了其升级和迭代历程。

　　最初，科学家们发现GLP-1具有抑制食欲和促胰岛素分泌作用，使之成为一种治疗肥胖和糖尿病的可选药物。GLP-1除了在糖尿病治疗中发挥优势作用，还能在肥胖和非酒精性脂肪肝、心血管疾病和神经系统疾病中发挥不同作用。除此之外，GLP-1还能与肾脏、皮肤等相关受体结合影响组织代谢。

　　当葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）的临床价值被不断验证之后，司美格鲁肽也遭遇到了挑战。

　　与GLP-1受体激动剂的功能相似，GIP在降血糖、减重等方面具有协同作用。但GIP在脂肪代谢和改善体内脂肪分布方面具有独特作用。它能清除异常堆积的脂肪，减少脂肪组织的炎症，增强胰岛素敏感性，逆转胰岛素抵抗。GIP还能在低血糖时提升胰高血糖素水平，促进糖原和脂肪代谢，避免低血糖，而GLP-1则抑制胰高血糖素，限制代谢。GIP在中枢神经系统中能抑制呕吐和恶心感，而GLP-1则可能引起这些不适反应。两者在增强饱腹感和减少食欲方面作用相似，但GIP副作用更少，整体疗效更佳。

　　Tirzepatide作为首个获批上市的GIP/GLP-1受体激动剂，对GIP受体的亲和力更胜一筹，这种双重激动剂的特性，相较于单纯的GLP-1受体激动剂能够更好地治疗糖尿病以及控制体重。

　　在Scientific Reports刊登的论文中，博瑞医药研究者通过分子动力学探究了Tirzepatide母肽的GLP-1R/GIPR激动活性潜力，发现关键K20残基对于GLP-1R/GIPR激动活性的重要贡献。基于这些发现，研究者通过在采用新的脂肪酸侧链的修饰策略，最终优化出了具有更优激动活性和体内降糖和减重药效的临床候选化合物——BGM0504。

　　在体内外实验的研究中发现，在GLP-1R/GIPR的激动活性上，BGM0504是Tirzepatide的三倍，这解释了BGM0504在小鼠体内的研究中能够具有更加好的降糖和减重的效果的原因。此外，BGM0504相比Tirzepatide与人血清白蛋白具有更强的结合能力。在关键的大鼠和食蟹猴的药代动力学研究中，实验动物在BGM0504不同的剂量下表现出很好的耐受性，且BGM0504的半衰期能够支持一周注射一次的给药周期，同时具有持续较高的血药浓度和药物暴露量来维持药效的发挥。这些研究表明，BGM0504作为一种用于治疗糖尿病和肥胖症的多肽药物具有良好的安全性和有效性。

　　虽然与Tirzepatide同为双受体激动剂，但BGM0504在治疗中的优势更为明显。更优化的分子设计、三倍的激动活性、与人血清白蛋白更强的结合能力、持续较高的血药暴露量，这几个特性成为BGM0504挑战Tirzepatide的底气。

　　博瑞医药在最近的一次机构调研会议上表示，经过研究发现替尔泊肽的设计存在改良空间，且博瑞医药拟改进方向不在礼来的专利覆盖范围内。博瑞团队快速进行了分子设计筛选，且成功筛选到表现更好的分子BGM0504，进而迅速将其推上临床，并迅速申请了专利。

　　此外，博瑞医药曾公开表示，考虑到GLP-1过度激动容易带来一系列相关副作用，为了兼顾药效及安全性，公司适当下调了GLP-1活性但提高GIP活性，以GIP平衡部分GLP-1带来的副作用。

　　对于博瑞医药来说，在分子设计和筛选层面挑战Tirzepatide，成功诞生了BGM0504，接下来博瑞医药需要在临床研究中挑战Tirzepatide，验证其是否在人体上具有更优的效果。

　　研究推进卓有成效商业化已经布局

　　国家药品监督管理局药品审评中心的信息显示，BGM0504正在进行的试验，包括研究者在中国开展的针对超重、肥胖症治疗的II期临床试验(CTR20233198)；在中国开展的针对2型糖尿病治疗的IIa期临床试验(CTR20232464)。

　　已完成的实验，包括在中国开展的针对超重或肥胖症治疗/2型糖尿病治疗的Ia期临床试验（CTR20230120）。在已完成的Ia期临床试验中，在2.5-15 mg剂量下，经过1至2次给药，健康志愿者平均体重较基线期下降了3.24%—8.30%。

　　BGM0504注射液在2型糖尿病患者中的一项II期临床研究盲态下初步结果显示：BGM0504注射液5mg、10mg、15mg剂量组受试者经剂量滴定给药2—6周后目标剂量给药12周耐受性、安全性良好；各剂量组受试者HbA1c、空腹血糖、餐后2h血糖等指标均较基线有显著降低。

　　BGM0504注射液在超重/肥胖患者的一项II期临床研究盲态下初步结果显示：BGM0504注射液5mg、10mg、15mg剂量组受试者经剂量滴定给药2—6周后目标剂量给药12或24周耐受性、安全性良好；各剂量组受试者体重较基线均有显著降低。

　　7月初，“BGM0504 注射液用于体重控制的III期临床试验”全国研究者会议在北京召开。北京大学人民医院、内分泌领军人物纪立农教授表示，BGM0504注射液作为一种新型且独特的双靶点作用机制，有望为糖尿病患者和肥胖患者提供更加全面、有效的治疗选择。

　　从进度上看，博瑞医药仅用18个月就完成了BGM0504注射液从临床试验的获批到Ⅲ期临床研究工作的开展，向业界展示了其极高的效率。

　　不仅如此，博瑞医药在临床试验稳步推进的同时，已经在生产制造端进行了超前布局。去年12月，博瑞医药拟新增3.5亿支/年BGM0504注射液产能，共3条产线，用途为“降糖、减肥”。今年5月7日，博瑞医药发布公告称拟向实控人之一袁建栋发行股票募集资金总额不超过5亿元（含本数），目前定增在正常推进中。

　　目前，博瑞医药BGM0504已准备好产能和资金的布局。等Ⅲ期临床试验通过直至生产获批，就能够真正下场一较高低。

　　国内市场，除了诺和诺德、礼来等跨国药企的“药王”争霸，也有信达生物、恒瑞医药、华东医药等国内创新药企同台竞争。其中，信达生物的玛仕度肽进度最快，已于2024年2月在国内申请上市。恒瑞医药也在GLP-1药物中大力布局，已有3款药物处于临床阶段。6月22日，甘李药业宣布其自研的GLP-1受体激动剂GZR18注射液发布了Ib/IIa期临床研究结果。

　　目前除了诺和诺德、礼来在GLP-1赛道已经取得了商业化的成功，国内相关药企还未有GLP-1药物商业化运作的实际案例。届时BGM0504为代表的药品上市后，考验的不仅是药品本身，还有公司的商业化能力，以及更长远的产品规划和迭代能力。这可能是摆在这个赛道所有参与者面前的共同考题。