近日，加科思发布的2023中报及2023年报的补充公告提及，终止SHP2变构抑制剂JAB-3068的临床开发，该消息引发广泛关注。

　　作为一个难成药靶点，目前尚未有SHP2靶点药物获批上市。加思科专注于开发针对癌症中无成药性靶点的新药，SHP2抑制剂是加思科的核心产品，而JAB-3068是全球第二个进入临床阶段的SHP2抑制剂，此前已进入到二期临床。

　　两款SHP2抑制剂遭艾伯维“退货”

　　2022年6月，艾伯维曾以4500万美元预付款、8.1亿美元里程碑金额以及一定比例销售分成，高价从加科思手中引进了两款SHP2抑制剂，其中就包括JAB-3068。

　　依据当时的协议约定，艾伯维获得SHP2产品组合的独家许可权，加科思则继续开展抑制SHP2活性的口服小分子药物JAB-3068和JAB-3312的早期全球临床研究，相关研发费用由艾伯维承担。SHP2在中国以外的销售额约80%归属艾伯维所有。靠这项合作，加科思在2020年产生4.86亿元的收入，2021年和2022年的营收也分别为9574.6万元、1.53亿元。

　　但二者的合作并没有持续太久。2023年7月4日，这两款SHP2抑制剂遭艾伯维“退货”。对于退货原因，加科思表示，产品在临床前与临床研究中表现出不同的化学特征及效力，其临床开发计划均旨在专注于不同适应症以及不同的联合疗法。目前，加思科另一款SHP2抑制剂JAB-3312仍在研发中，今年2月，JAB-3312与KRAS G12C抑制剂JAB-21822联合用药在国内获批Ⅲ期临床，成为全球首个进入Ⅲ期注册性临床研究的SHP2抑制剂，相关临床数据预计将于今年下半年公布。

　　庞大的研发成本或难以为继

　　2023年，加科思营收6350万元，主要来源于艾伯维引进的SHP2抑制剂研发成本报销。

　　合作终止后，艾伯维将补偿加科思自2022年7月31日起及之后产生的成本及开支（不超过当时开发预算的105%），及加科思将承担任何超过105%限额的成本及开支，惟若干例外情况除外。

　　在上述合作中，加科思已获益6500万美元，约合人民币4.63亿元，包括艾伯维已支付的首付款4500万美元，及2021年支付的2000万美元的首笔里程碑付款。

　　尽管加科思未披露对JAB-3068具体的研发投入，但近年来，加科思在研发上投入重金。2018年至2023年，加科思的研发投入分别为8488.7万元、1.39亿元、2.3亿元、4.21亿元、5.3亿元、3.72亿元。巨大的研发投入使得加科思连年亏损。2018年至2023年，加科思净亏损分别为1.56亿元、4.26亿元、15.14亿元、3.01亿元、3.71亿元、3.59亿元。

　　而加科思近几年的收入来源较为单一。加科思在2023年年报中提到，公司营收主要来自于与艾伯维的SHP2抑制剂合作协议所产生的研发成本报销。这意味着合作终止，加科思庞大的研发成本可能会影响其公司的持续发展。

　　众多药企布局SHP2靶点

　　SHP2可以促进癌细胞增殖，并在对靶向疗法产生耐药性中发挥重要作用。SHP2抑制作为单药疗法可能对具有特定改变的癌症有效，与各种致癌驱动因子的抑制剂联合使用时，可以在规避耐药性方面发挥重要作用。因此，SHP2已成为当下抗肿瘤新药研发的热门靶点之一。

　　国际研发进展方面，诺华公司最早开发的SHP2抑制剂结构为SHP099，并基于此进行了结构优化，设计合成并保护了大量化合物；其重点品种TNO-155已进入临床II期，用于晚期实体瘤如非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌等的治疗；TNO-155还在研究其用于晚期或转移性BRAFV600(E、D或K突变)结直肠癌的潜在治疗。

　　Revolution Medicines Inc与赛诺菲联合研发的RMC-4630已进入临床试验阶段，针对KRAS突变肺癌患者的治疗显示出一定疗效。此外，Erasca公司的ERAS-601、Relay Therapeutics公司的RLY-1971和辉瑞公司的PF-07284892等也均处于临床研发阶段。

　　国内也有多家药企布局SHP2靶点，除加科思自主研发的SHP2抑制剂JAB-3312进展最快外，联拓生物的BBP-398、奕拓医药的ET0038、圣和药业的SH3809、上海歌斐木生物的BR790以及诺诚健华的ICP-189等也均在研发中。