为什么方大特钢现在还在增值000597东北制药？唯一的原因就是下面的机构调研：                               1.问题:北京鼎成肽源生物技术有限公司(简称“鼎成肽源/公司”)技术、研发团队组成情况。
答复:鼎成肽源的人员结构主要由研发、技术及产品转化相关人员组成,核心成员为内部挖掘并与知名医疗机构联合重点培养产生,包括核心产品TCR-T、CAR-T、TCR-蛋白药的研发、技术等人员及包括生产、质量、注册申报的产品转化团队。团队负责人均有多年从事肿瘤免疫相关研究及转化的经验,独立自主建立了多个技术平台。团队技术骨干绝大多数都是本科及以上学历,其中博士19名,是一支高素质、能力强、经验丰富的队伍。公司背靠国家顶级临床专家,从临床需求出发进行产品开发,临床资源丰富,鼎成肽源的研发、技术人员占比超过80%,是一家以科研型为重的生物创新药企业。
2.问题:请介绍一下公司知识产权情况。
答复:鼎成肽源在研产品均为自主研发,无知识产权纠纷。截止2024年11月25日,鼎成肽源申请国家发明专利136项,授权73项;申请国际发明专利9项、授权2项、公开7项。
3.问题:公司有什么资质或证照?
答复:公司属于国家高新技术企业、中关村高新技术企业、北京市“专精特新”中小企业、北京市级企业科研机构、博士后科研工作站、北京市知识产权优势单位、知识产权试点单位,拥有新技术新产品证书(异体SNK细胞注射液)、新技术新产品(靶向新型冠状病毒通用型DC疫苗制剂)、医疗机构执业许可证等。
4.问题:公司未来产业化的路径有哪些?
答复:
模式一:公司自研产品上市销售
生物医药一直是热门赛道、朝阳产业。受益于国家近些年出台的各项细胞行业的利好政策,鼎成肽源将继续发挥自身优势,依托国内顶级医疗机构的临床资源快速开展临床研究,加速推进产品临床转化进程,早日实现产品上市,为公司持续输入稳定的现金流。
目前公司针对KRAS-G12V和KRAS-G12D的两款细胞治疗产品(适应症为、肠癌、肺癌)对应的市场规模预估逾500亿元/年。公司针对EGFRvIII的CAR-T细胞治疗产品(适应症为脑胶质母细胞瘤)对应的市场规模预估逾100亿元/年。基于公司强大的全靶点开发能力,未来将全面覆盖实体肿瘤适应症,面对市场规模将十分可观。
2024年10月15日,强生发布三季度财报,三季度营收224.71亿美元,同比增长5.2%,其中创新药业务营收145.80亿美元,同比增长6.3%。从传奇生物引进的BCMACAR-T三季度销售额2.86亿美元,同比增长87.7%,前三季度销售额6.29亿美元,同比增长84.3%。
由此可见,鉴于鼎成肽源储备了丰富的CAR-T和TCR-T细胞治疗产品管线,技术壁垒高,抗风险能力强,公司主营业务收入未来可期。
模式二:在研项目授权合作,里程碑式收益
公司除了管线产品自主申报上市销售外,在研发进程中采取“授权合作”的模式也是创新药的收入来源之一。
近几年,国家和地方密集出台相关政策,支持细胞免疫治疗发展。2024年初,国家发改委和地方政府工作报告中再次强调加强布局CGT领域,将基因与细胞治疗药物列入重点鼓励类产业目录。随着政策红利不断加持、大量资本涌入,全球CGT市场规模具有良好的发展前景,从近段时间的行业交易数据可以看出CGT行业投融资、并购、授权合作保持活跃,交易金额迅速增长。
自2023年11月至2024年1月,本行业发生了多起金额10亿以上的授权合作项目,付款总额超过150亿美元。2024年5月,苏州宜联生物医药有限公司与BioNTech(一家开创性研发肿瘤和其他重症治疗药物的下一代免疫治疗公司),达成一项新的战略合作,根据协议条款,宜联生物将获得2500万美元的首付款,并有资格获得最高可达18亿美元的开发、监管和商业化里程碑付款,以及未来基于全球年度销售净额的梯度特许权使用费。2024年10月,葛兰素史克公司(GSK)和中国恩沐生物达成合作协议,GSK 将以3亿美元的预付款从恩沐生物收购CMG46A19,这是一种临床阶段靶向CD20/CD19/CD3三抗。此外,恩沐还将有资格获得额外的总计5.5亿美元的基于成功的开发和商业里程碑付款。
由上述交易案例可见,鼎成肽源愈十年积累的自主细胞免疫治疗产品,除药品申报成功后进行市场销售外,未来还将与国内外知名药企进行授权合作,以提升自身的现金流,增厚上市公司营业收入。
模式三:利用公司现有技术平台,对外进行技术服务公司历经多年,通过不断的研发探索与技术沉淀,建立了大量的具备自主知识产权的技术平台,如靶点开发、序列发现、基因编辑、细胞功能增强及蛋白药开发平台等。目前已拥有多项以免疫细胞为主要产品的专利技术,并配套开发质粒制备、病毒制备和细胞制备工艺。同时,公司已建立健全了质量控制、质量管理、检测检验及产品注册申报等体系。基于此,鼎成肽源日常可对外承接与免疫细胞相关的技术服务从而取得相关费用。
5.问题:各地政策对本行业有什么支持?
答复:生物医药属于国家战略性新兴产业,具有技术含量高,市场竞争力强,发展速度快和发展潜力大的特点,在国家产业政策中具有重要地位。为促进生物医药行业健康发展,国家出台了一系列相关政策。
国家发改委发布的《“十四五”生物经济发展规划》中明确指出,打造国家生物技术战略科技力量,加快突破生物经济发展瓶颈,实现科技自立自强。国家工信部发布的《“十四五”医药工业发展规划》也明确指出,大力推动创新产品研发。重点发展针对新靶点、新适应症的嵌合抗原受体T细胞、嵌合抗原受体NK细胞等免疫细胞治疗、干细胞治疗、基因治疗产品和特异性免疫球蛋白等。
北京市明确表示北京将坚定不移地推动医药健康产业高质量发展、高水平开放,将进一步优化服务配套,聚焦细胞与基因治疗新赛道,在早期研究、平台建设、品种研发、项目引进、市场应用等方面加大支持。北京市人民政府办公厅印发《关于进一步推动首都高质量发展取得新突破的行动方案(2023-2025年)》的通知,其中第四条第18条提到加快生物医药产业做强做大,加强优质医疗资源与医药健康产业协同发展,全面贯通事业链创新链产业链,推动核酸和蛋白质检测、合成生物学、新型细胞治疗等领域取得创新突破,成为北京市未来新的万亿产业。
生物医药行业作为我国战略性新兴产业之一,既是生物技术最重要的应用方向,又是现代医药行业转型升级的关键所在,伴随着“健康中国”建设等新机遇生物医药行业已然成为我国成长性最好、发展最为活跃、最具投资价值的经济领域之一。
6.问题:鼎成肽源的产品DCTY1102的特色及竞争优势如何?如何判断DCTY1102在上市后的市场占有率?
答复:
DCTY1102的特色:首先,KRAS G12D是一个肿瘤特异性靶点,在常见的实体肿瘤中均有很高的比例,这个靶点在过去一直没有成药,近几年刚发现这个靶点具备成药的可能性,其研发成功后的应用前景很好,将会是一个蓝海市场。第二,在KRASG12D这个靶点上,DCTY1102的TCR的识别能力和激活能力特别好,这有实验依据可以证明。第三,DCTY1102的TCR是天然的TC R序列,不存在脱靶风险,安全性好。
市场占有率:从目前的研发进度看,DCTY1102是全球第二家拿到临床批件的,DCTY1102的研发速度不会太慢,所以会是第一个进入中国市场的产品。TCR-T的研发门槛较高,市面上能找到的做TCR-T研发的公司不多,所以TCR-T 的市场竞争并不如 CAR-T 激烈。同行在研竞品在DCTY1102其后跟随进入市场的速度没有CAR-T那么快,所以独占市场的地位会保持一段时间。因为TCR是T细胞受体,那TCR-T的研发核心是针对受体,受体的研发门槛本来就较高。做抗体研究的公司在生物制药界很多,但是做T细胞受体研究的很少。TCR的发现需要一定的技术底蕴,天然的高质量的TCR序列很难发现,所以目前市面上未发现和DCTY1102的TCR相同适应症和效果的天然TCR,也没有其他人和公司发表相应的文章。鼎成肽源的TCR是来源于在十年来与国内知名三甲医院合作治疗经验基础上,在庞大的临床病人规模积累的庞大的T细胞库、TCR库中研究,得到的TCR发现能力并且基于雄厚的计算发现技术提取出来的,经过了严格的筛选,质量较高,不同于其他公司的简单筛选。如果是通过短时间找到一个效果一般的TCR之后就进行改造,将其与T细胞结合,那种研发的投入以及得到的产品质量的是抗体研发级别的,而非天然高亲和的T细胞受体研发。鼎成肽源10年来注重基础研究,没有急于将研发项目推向社会,研发路径与成果体现出的研发目标是更为注重产品的疗效。所以说DCTY1102的TCR质量应该是竞品里最有竞争力的。
基于DCTY1102优异的TCR质量,即使DCTY1102之后会因为同靶点竞争者的进入而失去一些市场占有率,但是因为是第一个上市且质量较好,会有头部效应,在几年内保持半数以上的市场占有率是很可能的。
7.问题:序列发现平台是鼎成肽源的核心技术平台,介绍一下该平台的特点以及与同行相比的优势?
答复:
(1)开发能力强。目前TCR-T产品的治疗靶点主要来源三类肿瘤抗原:病毒衍生抗原、肿瘤相关抗原和肿瘤特异性抗原(也称为肿瘤新抗原)。其中针对肿瘤新抗原开发TCR-T产品的难度最高,通常情况下在人体内约千万个T细胞中可能筛选到1个识别肿瘤新抗原的TCR序列,这种开发难度无异于“大海捞针”。因此,国内外绝大多数同行开发的TCR-T产品均集中在病毒衍生抗原(HPV、HBV和EBV等)以及肿瘤相关抗原(NY-ESO-1、MAGE-A4以及PRAME等)。鼎成肽源自主建立的序列发现平台可覆盖上述三类肿瘤抗原,尤其是可以针对肿瘤新抗原高效开发TCR-T产品。目前已针对KRAS和TP53等新抗原建立了数十个TCR序列库,筛选到多条具有高度特异性、高功能性和高安全性的TCR序列,储备了多个优质的产品管线。
(2)技术壁垒高。鼎成肽源早期建立了肿瘤新抗原特异性T细胞(NAS-T)技术平台,针对不同类型的晚期实体肿瘤患者开发了完善的新抗原预测、新抗原表位鉴定以及特异性T细胞定向扩增技术,申报了数十项国家发明专利,完成了超百例的临床样本制备与临床应用,这是其他同行所不具备的技术优势。除此之外,鼎成肽源针自主开发了细胞永生化技术,构建了具有高效扩增T细胞能力的抗原提呈细胞库,覆盖超90%的中国人群常见HLA分型,可以有效地将稀有T细胞克隆扩增至可被检测的水平,使得针对新抗原开发TCR序列的“大海捞针”变为现实。鼎成肽源的序列发现平台正是在高效整合了上述技术平台后所衍生的专用于TCR-T产品开发的核心技术平台,具有极高的技术壁垒。
8.问题:鼎成肽源DCTY0801的特色及竞争优势如何?如何判断DCTY0801在上市后的市场占有率?
答复:DCTY0801的特色:
首先,EGFRvIII是一个基因突变的肿瘤特异性靶点。在胶质母细胞瘤的治疗领域,其他现在正在做的靶点都不是肿瘤特异性靶点,都不只是在胶质母细胞瘤中有所表达。从这一点上来说,EGFRvIII的靶点选择比较好,而且安全性较好。之前的抗体研究、最近的IIT研究已经验证了这个靶点具备成药的可能,这个靶点在胶质母细胞瘤病人中的阳性率很高,适用人群很大,而且至今没有产品上市,所以其研发成功后的应用前景很好。第二,EGFRvIII靶点目前在研的机构相对较少,公司的研究阶段比较靠前,竞争并不拥挤,而DCTY0801的平台研发水平与研发进展在与竞品比较中具有一定的先进性。第三,由于早期的预见,EGFRvIII靶点被其他生物药或者ADC药验证了是可以成药,那现在DCTY0801把这个靶点用在CAR-T上,风险相对较小,成功率会较高。
市场占有率:
因为在EGFRvIII这个靶点上DCTY0801的进度最快,其他竞争者的研究阶段都比较靠近早期,所以DCTY0801在中国市场率先上市,之后会因为竞争者的进入而失去一些市场占有率,但是因为是第一个上市,并且质量较好,会有头部效应,在几年内保持半数以上的市场占有率是很可能的。
9.问题:鼎成肽源的CAR-T技术在国内外的同行业中处于什么水平,有哪些特点?
答复:鼎成肽源的CAR-T是紧跟国际上最新的科学发现开展研究,整体技术水平处于国内第一梯队。鼎成肽源已经开始了第四代在CAR-T产品的研发,第四代产品目前国内只有少数几个机构具备研发能力。由于鼎成肽源进行了免疫细胞永生化的相关研究,鼎成肽源的CAR-T产品T细胞的存活能力比较强。鼎成肽源的CAR序列的肿瘤特异性也很好,将其CAR序列和诺华生物的序列作对比实验,其效果要优于诺华。
10.问题:CAR-T是个体化制备的细胞产品,如何保证质量一致?以及避免制备过程的混淆呢?
答复:在工艺开发阶段,我们对每个工艺环节都进行了多参数的比较研究,工艺设计的范围也尽可能的考虑到了临床中患者的实际情况,确保最大程度的能生产出合格的CAR-T产品。同时采用了全封闭的制备工艺,与产品接触的耗材均有一次性使用,最大程度的降低了不同样本之间的混淆。
11.问题:未来CAR-T产品开发的计划?
答复:以四代CAR-T结构为基础,未来几年,会开发多个靶点的创新型CAR-T产品。
12.问题:东北制药为什么选择鼎成肽源?
答复:东北制药是一个传统的企业,我们不是靠融资,而是我们有自己的销售、盈利、利润、自有资金,也可以支撑鼎成肽源的研发需求。希望在研发管线上和临床专家上能够促进鼎成肽源的转化效率的提高。
13.问题:鼎成肽源深耕10年,为什么在这个时间点选择东北制药?
答复:第一,鼎成肽源作为生物技术公司更擅长的就是产品的前期的开发,生物技术公司在药品转化和销售网络上较弱,东北制药有成熟的药品转化的体系和销售体系,我们希望通过合作,利用东北制药的体系,在药品上市和销售方面对鼎成肽源能够赋能。
第二,双方在很多理念上契合,东北制药的关注点不仅仅是鼎成肽源即将进入临床的两个管线,更看重的鼎成肽源十年的技术积淀平台和人才,对后续产品的研发很重视。而且双方对鼎成肽源后续产品研发思路非常契合;
第三,东北制药和方大集团有成熟的管理经验,东北制药会继续寻找优质项目,对鼎成肽源进行支持。
第四,方大集团的大健康板块、方大医院的肿瘤特色与鼎成肽源的结合将会产生双倍以上的效益。
14.问题:海内外的细胞治疗价格都很高昂,哪些因素可以决定整个细胞治疗方面的价格下降以惠及更多患者?
答复:第一,细胞治疗属于个性化产品,成本无法像化学药物那样进行分摊,无法形成规模效应。但是未来进入医保,或者商业保险,销量的上升,必然会有成本的下降。而且背靠方大总医院,未来销量比较乐观。第二,目前细胞治疗的产业链主要依赖于进口,未来国产化替代也可以有效的降低成本,可以惠及更多的患者。
15.问题:目前TCR-T疗法在应用中有哪些限制?鼎成肽源在设计上如何优化?
答复:细胞因子风暴是T细胞免疫治疗最常见的不良反应。在出现细胞因子风暴的患者中检测到显著升高的细胞因子,包括IL-6、、IFN-、IL-10、IL-2R、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)和巨噬细胞炎症蛋白-1(MIP-1)等。低TCR亲和力、靶向毒性和导致肿瘤逃逸的靶抗原丢失。
TCR-T治疗实体肿瘤方面,肿瘤异质性是精准治疗方式,但也是一种障碍,鼎成肽源正在这个方向克服它。至于如何克服,暂时保密。
16.问题:怎么看待通用型CAR-T的前景?
答复:通用型CAR-T(UCAR-T),也称为异体型CAR-T,是指使用同种异体来源或诱导多能干细胞(iPSC)来源的T细胞制备而成的CAR-T细胞。这种疗法通过基因工程改造T细胞,使其能够识别并杀死肿瘤细胞。与自体CAR-T相比,通用型CAR-T不需要个性化定制,可以快速提供现货细胞疗法,从而降低制备时间和成本。
目前,通用型CAR-T在疗效和持久性方面仍存在挑战。尽管理论上可以解决自体CAR-T的高成本问题,但在实际临床应用中,其疗效和持久性不如自体CAR-T。
因此,现阶段不看好通用型CAR-T。通用型CAR-T在免疫学的原理上面讲,由于使用同种异体的T细胞,可能会引发免疫排斥反应,影响治疗效果。
看好的地方在于它可以刺激自身的免疫系统。
17.问题:鼎成肽源核心技术是筛选序列吗?
答复:鼎成肽源围绕靶点发现、序列发现、序列评价和功能增强等环节,搭建独立自主的核心技术平台,进行TCR-T、TCR蛋白药和CAR-T细胞治疗产品的开发。同步建立了质粒工艺、病毒工艺、细胞工艺和质量研究的转化平台。筛选序列是鼎成肽源核心技术之一。筛选序列、TCR库、个性化治疗同属鼎成肽源的核心技术。
18.问题:TCR的KRASG12D和HLA是通用的吗?
答复:TCR-T疗法通过基因工程改造患者的T细胞,使其表达能够识别特定抗原的T细胞受体(TCR)。在针对KRASG12D突变体的研究中,我们将患者的T细胞进行基因改造,使其表达能够识别KRASG12D突变体的TCR。这些TCR不仅精准识别携带G12D突变的癌细胞,而且不会对正常细胞产生影响,避免了潜在的副作用。
TCR相关药物的适用人群受到HLA基因型的限制,在中国人群中表型频率最高的HLA为HLA-A*11:01,其表型频率为21%。针对特定的抗原靶点开发HLA限制性表位的TCR,可以覆盖表达该抗原的大多数患者。因此,TCR的KRASG12D和HLA并不是完全通用的,其适用性需要根据患者的具体HLA基因型来确定。
19.问题:DCTY1102、DCTY0801两个细胞治疗产品的适应症为什么选择和脑胶质瘤?
答复:患者中90%以上都具有KRAS突变,KRASG12D突变频率最高,而TCR是可以识别KRASG12D和HLA的复核物,靶向KRASG12D突变HLA-A*11:01实体瘤患者的TCR-T细胞输注治疗可能提高患者的临床获益。针对脑胶质瘤,现有的治疗手段非常有限,5年生存率不到5%,CAR-T产品的开发,也有望显著改善脑胶质瘤的治疗现状。
20.问题:脑胶质瘤为什么选择EGFRvIII这个靶点?如何突破血脑屏障?
答复:EGFRvIII是在脑胶质瘤中,特异性表达的一个突变的抗原,特异性好,安全性高。细胞药物不同于传统的药物,是可以通过血脑屏障的,这一点,我们也证实了静脉给药可以突破血脑屏障。我们目前设计的给药方案有两个,一个是通过静脉,一个是通过颅内,从前期小鼠实验及IIT病人通过静脉给药反馈,CAR-T细胞是可以突破血脑屏障归集到肿瘤细胞进行杀伤的,且杀伤效果不错。